激素难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）是异基因造血干细胞移植后亟待攻克的临床难题。在2026年欧洲血液学协会（EHA）年会上，中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院宋清晓教授以口头报告形式，汇报了团队关于SR-aGVHD发病机制的最新研究成果。该研究证实7-酮胆固醇（7-KC）可通过重塑T细胞谱系代谢改善SR-aGVHD，为实现移植前风险分层与个体化精准干预提供了全新策略。《肿瘤瞭望-血液时讯》于大会现场特邀宋清晓教授进行采访，深度解析其在突破SR-aGVHD治疗瓶颈中的创新价值。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：激素难治性aGVHD一直是异基因移植后最棘手的并发症之一。您的研究首次发现7-KC缺乏与激素耐药密切相关。您认为这一发现对我们理解SR-aGVHD的发生机制带来了哪些新的认识？是否提示代谢异常在其中发挥了比以往认识更重要的作用？

宋清晓教授：非常荣幸代表本中心在EHA年会上汇报我们关于激素耐药性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）发病机制的最新研究成果。本次研究的核心亮点主要包括以下四个方面：

第一，首次从细胞代谢角度阐明了T细胞激素耐药的机制。临床上，SR-aGVHD一直是异基因造血干细胞移植领域面临的棘手难题与研究热点。既往研究多从细胞因子、炎症通路及免疫细胞失衡等角度进行阐释，鲜有研究从细胞自身代谢层面探究其成因。针对“相同预处理方案与糖皮质激素剂量下，患者治疗敏感性存在显著差异”这一临床现象，本研究从代谢途径切入，发现关键代谢产物7-酮胆固醇能够有效区分激素敏感与耐药的T细胞。更重要的是，体内外功能实验证实，7-酮胆固醇不仅是生物标志物，更是能够逆转T细胞激素耐药状态的功能性代谢产物。

第二，揭示了7-酮胆固醇在移植免疫耐受中的全新作用。既往研究中7-酮胆固醇通常被视为参与动脉粥样硬化及氧化应激的负面代谢产物。然而，本研究证实，在SR-aGVHD这一特定的疾病背景下，7-酮胆固醇能够发挥积极的免疫调节作用，打破了对其生物学功能的传统认知。

第三，创新性地从供者T细胞代谢状态出发探索生物标志物。目前关于急性GVHD生物标志物的研究，多集中于受者移植后的血清指标或T细胞免疫亚群变化。本研究首次聚焦于移植物中供者T细胞自身的代谢状态，证实通过检测移植物本身的代谢特征，即可预判输入受者体内的T细胞对糖皮质激素治疗的敏感性。

第四，证实了激素耐药状态的可逆性及临床转化前景。综合上述发现，本研究证实激素耐药并非不可逆的终末状态，通过代谢干预手段可实现免疫状态的重新校正。若该成果成功实现临床转化，未来在移植前仅需对供者T细胞进行代谢检测，即可提前进行干预并制定个体化的优化治疗方案，从而避免患者陷入激素耐药后再行挽救性治疗的被动局面。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：研究显示，7-KC能够增强糖皮质激素受体活性，促进Th17向Treg转分化，从而恢复激素敏感性。从机制角度来看，您认为7-KC在连接代谢调控、表观遗传改变和免疫重塑之间发挥了怎样的关键作用？

宋清晓教授：简而言之，7-酮胆固醇在连接细胞代谢、表观遗传调控与T细胞表型重塑之间发挥了关键的桥梁作用。

首先，它不仅是T细胞内在的代谢产物，更是T细胞功能的核心调节因子。既往观点通常将代谢改变视为T细胞活化后的伴随现象。然而，我们的研究证实，7-酮胆固醇不仅是一个伴随指标，更能主动调节T细胞功能：它不仅能抑制激素耐药T细胞的增殖，更关键的是，它能促进T细胞亚群发生类别转换，即从促炎的Th17细胞向具有免疫耐受功能的Treg细胞转化。这正是本研究中逆转激素耐药性aGVHD的核心机制。

其次，这一表型转换的底层逻辑在于表观遗传层面的重塑。在7-酮胆固醇的作用下，T细胞的表观遗传程序被全面重塑，并稳定向Treg状态转化。

再次，表观遗传的改变最终驱动了细胞表型的实质性转变。体外实验证实，无论是在Th17极化条件还是Treg极化条件下，7-酮胆固醇均能有效促进Th17向Treg的转分化，并维持Treg细胞的稳定扩增程序。

最后，体内模型验证了该代谢干预策略的有效性。在激素耐药性aGVHD小鼠模型中，7-酮胆固醇与糖皮质激素联用，能够显著减轻aGVHD的严重程度，保护靶器官免受损伤，并显著延长小鼠的生存期。

综上所述，7-酮胆固醇不仅是一个代谢指标，更是一个具有治疗潜力的功能性分子。它能够通过调控T细胞的命运决定，最终实现逆转激素耐药性aGVHD的治疗效果。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您的研究提示7-KC不仅可能成为预测激素疗效的生物标志物，也有望发展为新的治疗靶点。基于目前的研究结果，您认为7-KC距离临床转化还有哪些关键问题需要解决？未来是否有开展相关临床研究的计划？

宋清晓教授：推动基础研究向临床转化，是我们开展这项工作的终极目标。激素耐药性急性GVHD本质上是一个亟待解决的临床难题，因此我们遵循“从临床问题出发，回归实验室机制探索，最终服务于临床实践”的转化医学研究思路。

在生物标志物方面，我们在投稿EHA摘要时，单中心临床研究数据尚未完善。但在前往斯德哥尔摩参会前，我们获得了最新的单中心研究成果，数据表现优异，我在本次口头报告中也进行了展示。

研究证实，若移植物中T细胞的7-酮胆固醇水平越低，受者移植后发生急性激素耐药性GVHD的风险显著增高。这进一步证实了7-酮胆固醇作为生物标志物的潜力，而且我们还发现其可能与器官特异性急性GVHD相关，我们将在未来的大样本研究中进一步证实。

在未来的临床转化与治疗方面，下一步的核心是探索能否通过干预7-酮胆固醇相关代谢通路实现治疗突破。目前，关于7-酮胆固醇的生物安全性及药代动力学研究尚相对缺乏，仍需进一步验证。治疗策略上，除7-酮胆固醇本身外，其相关代谢通路的其他代谢产物、结构类似物，或与现有激素耐药性急性GVHD二线药物的联合应用，均是未来值得探索的研究方向。

若能阐明上述问题，我们将实现移植前预测患者发生激素耐药性GVHD的风险，进而提前干预、进行风险分层，最终达成GVHD的精准治疗。这正是我们开展临床转化基础研究的初衷与愿景。

专家简介

宋清晓 教授

中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院

中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院，特聘教授，研究员，硕士生导师

首届新重庆海外引才计划入选者；

中国血液生理学会移植与免疫治疗学组秘书；

中国健康促进基金会衰老干预与慢病防治专家委员会委员；

美国血液学协会会员;

2014-2022年在美国希望之城国家医学中心（USNews 2024-2025全美癌症医院排名第5）进行联合培养博士，博士后及staff scientist训练。长期致力于研究造血干细胞移植免疫耐受，移植物抗宿主病（GVHD）及移植物抗白血病效应（GVL）的细胞、分子机制以及相关靶向药物的临床转化研究等。相关工作以第一或通讯作者身份在Blood、Nature Communications、Journal of Clinical Investigation、JCI insight等期刊发表多篇高质量论文。主持国家自然科学基金、重庆市自然科学基金等。执笔慢性移植物抗宿主病诊断与治疗中国专家共识。