编者按：血小板作为血栓形成的核心效应细胞，其促凝功能的异常激活是免疫血栓发生发展的关键环节。近年来，血小板能量代谢与脂质代谢重编程在血栓调控中的作用逐渐成为领域研究热点，通过干预代谢通路抑制血小板促凝活性，为抗血栓药物研发提供了全新的突破方向。在2026年国际血栓与止血学会（ISTH）大会上，德国图宾根大学Adrian Brun团队公布的一项基础研究（摘要号OC 07.1）取得重要进展。该研究系统揭示了靶向血小板非典型趋化因子受体ACKR3（又称CXCR7）调控血小板促凝功能的完整分子机制，证实CXCR7激动剂可通过AMPK-ACC代谢通路介导脂解与长链酰基肉碱生成，同时抑制FcγRIIA下游Syk信号与脂质炎症通路，多维度发挥抗免疫血栓效应，为HIT等免疫血栓性疾病的治疗提供了全新的作用靶点与理论支撑。

研究背景与目的

既往研究已证实，药理学靶向CXCR7可激活血小板内抑制性AC-cAMP-PKA信号通路，发挥明确的抗血栓作用，但其对血小板脂质代谢稳态、氧化应激水平、促凝表型以及免疫介导血小板活化的调控机制尚未得到系统阐明。本研究旨在深入探索CXCR7激动剂对HIT-IgG刺激下血小板非酶脂质氧化、血栓炎性氧脂素生成的调控效应，同时验证其对血小板辅助凝血功能及FcγRIIA介导血小板活化的影响，从代谢调控、信号传导与细胞功能层面完整揭示CXCR7的抗免疫血栓作用机制。

研究方法

研究采用多组学与细胞功能实验结合的技术体系开展机制验证。脂质组学分析通过超高效液相色谱-四极杆飞行时间串联质谱与微流超高效液相色谱-电喷雾三重四极杆串联质谱完成；采用流式细胞术检测血小板内非酶脂质氧化水平、促凝血小板比例（磷脂酰丝氨酸与CD62P双阳性）、线粒体超氧阴离子生成及线粒体跨膜电位变化；借助Seahorse代谢分析仪检测血小板氧消耗率与胞外酸化率，评估线粒体呼吸功能；通过凝血酶生成试验检测血浆凝血酶生成水平；采用免疫印迹法检测AMPK、ACC及Syk等关键蛋白的位点特异性磷酸化水平。

研究同时纳入HIT患者来源的多克隆HIT-IgG、单克隆HIT样抗体IgG-K070以及COVID-19患者来源的IgG作为免疫血栓刺激因素，全面验证CXCR7激动剂调控效应的病理相关性与普适性。

核心研究结果

1、激活AMPK-ACC通路，重编程血小板脂质代谢

研究发现，CXCR7激动剂可显著激活血小板内能量代谢感受器AMPK的Thr172位点磷酸化，进而介导其下游底物ACC的Ser79位点发生抑制性磷酸化。该信号轴一方面阻断了ACC介导的脂质合成过程，另一方面促进脂解反应，动员血小板内的脂质储备。脂解释放的游离脂肪酸在肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）的催化下转化为长链酰基肉碱（LC-CARs），进入线粒体参与氧化代谢。

功能实验进一步证实，CXCR7激动剂可显著提升凝血酶活化血小板的最大呼吸能力、呼吸储备能力及ATP偶联的氧化磷酸化水平，直接验证了其对血小板线粒体代谢功能的正向调控作用。

2、双重机制抑制血小板促凝活性，酰基肉碱发挥独立抗凝效应

研究通过与经典抗血小板药物伊洛前列素对比，明确了CXCR7激动剂的共性与独特作用机制：二者均可通过激活血小板抑制性AC-cAMP-PKA通路，降低线粒体跨膜电位丢失与超氧阴离子生成，减少CRP-A及免疫血栓性IgG诱导的活性氧介导的血小板内非酶脂质氧化，并下调血小板表面磷脂酰丝氨酸外翻，减少凝血因子FX/FXa的结合位点，从而抑制血小板促凝表型。

与伊洛前列素不同的是，CXCR7激动剂可诱导血小板释放具有抗凝活性的长链酰基肉碱，后者酰基肉碱，后者可直接抑制FXa依赖的凝血酶生成；当使用CPT1抑制剂依托莫司阻断酰基肉碱生成后，该抗凝效应被显著抵消。这一发现揭示了CXCR7激动剂不同于传统抗血栓药物的全新抗凝路径——通过代谢产物直接调控凝血级联反应。进一步实验证实，CXCR7激动剂对免疫血栓性IgG活化血小板的促凝功能与血小板辅助凝血酶生成均具有明确的抑制效应。

3、抑制炎症脂质生成与FcγRIIA下游信号，阻断免疫血栓活化通路

在血栓炎症调控层面，CXCR7激动剂可显著降低HIT-IgG诱导的血小板12-脂氧合酶（12-LOX）与白细胞5/15-脂氧合酶（5/15-LOX）介导的12-/5-/15-HETE生成，进而减少具有促凝活性的HETE酯化氧化磷脂的形成，从脂质炎症层面抑制血栓的放大与进展。

针对FcγRIIA介导的血小板活化核心通路，研究证实CXCR7激动剂可有效抑制下游关键效应分子Syk的磷酸化激活，该效应在CRP刺激与免疫血栓性IgG处理的血小板中均得到验证，从信号传导上游阻断了免疫抗体介导的血小板异常活化。

结 语

本研究首次系统阐明了血小板ACKR3/CXCR7通过AMPKThr172-ACCSer79代谢通路调控促凝功能的完整分子网络，证实CXCR7激动剂可从代谢重编程、氧化应激抑制、凝血级联直接调控及免疫信号阻断多个层面协同发挥抗免疫血栓效应，为HIT等难治性免疫血栓性疾病的治疗提供了极具潜力的新型靶点。

从临床转化视角来看，该研究突破了传统抗血栓药物单一靶向血小板聚集或凝血因子的研发范式，将血小板代谢调控与免疫血栓干预有机结合，为免疫血栓疾病的精准治疗开辟了全新路径。除HIT外，这一机制同样有望拓展应用于感染相关血栓、自身免疫病相关血栓等多种免疫血栓性疾病的干预。此外，长链酰基肉碱抗凝活性的发现，也为新型抗凝小分子的设计与开发提供了全新的分子靶点与思路。

随着后续体内药效验证与临床转化研究的逐步推进，靶向CXCR7的治疗策略有望填补免疫血栓性疾病精准治疗的临床空白，为高危血栓患者提供更有效、更安全的干预手段，推动血栓性疾病的治疗格局向代谢调控与免疫调控协同的方向持续发展。