编者按：经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是少数以年轻人群为主要发病群体的恶性肿瘤之一，中位发病年龄仅33岁。得益于现代治疗策略的不断优化，cHL已成为治愈率最高的恶性肿瘤之一，早期和晚期患者治愈率均可达到90%。然而，高治愈率也带来了一个独特的临床挑战——这些年轻患者在治疗后的数十年中面临二次肿瘤、心血管疾病和肺功能损伤等远期并发症的显著风险增高。如何在不牺牲疗效的前提下降低治疗相关远期毒性，是当前cHL临床研究的核心命题。 近期，JAMA发表由纪念斯隆凯特琳癌症中心Kishan K. Patel与Alison J. Moskowitz联合撰写的综述，系统总结了cHL的发病机制、流行病学、风险因素、临床分期、治疗策略及远期生存管理，涵盖了从早期favorable到复发难治的全治疗谱系。本文特整理核心要点，以飨读者。

发病机制

cHL的恶性细胞为霍奇金-里德-斯滕伯格细胞，起源于生发中心B淋巴细胞。与正常生发中心B细胞不同，R-S细胞丧失了B细胞受体等表面蛋白的表达，依赖NF-κB、JAK-STAT及PI3K-AKT等信号通路的异常激活以逃避凋亡。

R-S细胞在肿瘤组织中占比不足2%，其周围被大量炎性细胞构成的浸润背景所包绕，主要包括巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及肥大细胞。R-S细胞通过分泌趋化因子招募上述炎性细胞，构成有利于自身存活与增殖的肿瘤微环境。

在免疫逃逸方面，cHL细胞几乎普遍存在染色体9p24.1区域的拷贝数变异，导致PD-L1位点扩增及PD-L1蛋白过表达。过表达的PD-L1与肿瘤浸润免疫效应细胞（主要为T细胞）表面的PD-1受体结合后，启动抑制性信号级联，削弱T细胞的抗肿瘤免疫应答，从而协助肿瘤细胞逃避宿主免疫监视。上述机制为抗PD-1免疫治疗在cHL中的应用提供了生物学基础。

图1. cHL肿瘤微环境与临床分期示意图

流行病学与风险因素

2022年全球cHL新发病例约82,409例，相关死亡22,701例。在美国，2025年预计新发8,720例，死亡1,150例。

cHL的年龄分布呈典型的双峰模式，首个发病高峰在15至35岁，第二个较小高峰在70岁左右，中位发病年龄为33岁，仅18%的病例发生在65岁以上。

表1. cHL主要风险因素及其效应量

组织学亚型

2022年WHO分类将cHL分为4种组织学亚型：结节硬化型（美国约75%）、混合细胞型（约20%）、富于淋巴细胞型（约5%）和淋巴细胞消减型（<1%） 。在北美和欧洲以外的地区，混合细胞型和淋巴细胞消减型的比例更高，这两种亚型与EBV阳性密切相关，在老年患者和免疫缺陷患者中也更为常见。

近年来基于ctDNA的基因组谱分析试图定义cHL的不同分子亚群，但由于分型方案的异质性和ctDNA测序平台的可及性问题，这些分子分型尚未被纳入共识指南。

临床表现与诊断

大多数cHL患者以无痛性膈上淋巴结肿大为首发表现（颈部、纵隔、锁骨上或腋窝淋巴结），孤立性膈下淋巴结受累不足10% 。约30%~40%的患者伴有B组全身症状（发热>38.3℃、盗汗、6个月内不明原因体重下降>10%），约10%~15%的患者出现全身性瘙痒（可早于诊断数月），不足10%的患者报告饮酒后淋巴区域或骨痛（此现象对cHL高度特异，机制尚不明确）。

诊断依赖淋巴结活检。由于R-S细胞在肿瘤组织中极为稀少以及组织构型对亚型判断至关重要，切除活检优先于空芯针穿刺活检。免疫组化特征为R-S细胞典型表达CD30和CD15，弱表达PAX5，缺乏经典B细胞抗原（CD19、CD20、CD79a）和CD45。

图2. 胸部增强CT图像，cHL典型的前纵隔巨大肿块累及表现

分期与危险度分层

分期采用Lugano分类（源自Ann Arbor分期），通过¹⁸F-FDG-PET/CT进行解剖学分期。I期为单个淋巴区域或单个结外器官/部位受累；II期为横膈同侧≥2个淋巴区域受累；III期为横膈两侧淋巴区域受累；IV期为弥漫性结外器官受累。分期同时记录有无B组症状（A为无，B为有）。

早期（I~II期）cHL根据危险因素进一步分为favorable与unfavorable两组。NCCN、EORTC和GHSG三套危险度分层系统纳入的因素包括年龄（≥50岁）、B症状、血沉增快、大肿块（淋巴结肿块>10 cm，或纵隔肿块超过T5~T6水平胸廓内横径的1/3，以胸片测量）、淋巴结区域数目（>2或>3）及结外受累。三套系统在高危患者识别上表现相似，临床中根据地域和医生偏好选用，尚无明确优劣之分。

表1. 汇总了NCCN、EORTC和GHSG三套危险度分层系统的风险因素定义

早期预后良好型：减法治疗是主旋律

早期预后良好型患者的治疗策略以"做减法"为核心——在不影响总生存的前提下降低化疗强度和放疗使用。

ABVD方案（多柔比星、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）是化疗主干。一项奠定ABVD+20Gy放疗为标准方案的随机III期试验将1,370例早期预后良好型患者分为4组：ABVD×4+30Gy、ABVD×4+20Gy、ABVD×2+30Gy、ABVD×2+20Gy。5年随访显示，最高强度组（ABVD×4+30Gy）与最低强度组（ABVD×2+20Gy）的无治疗失败率分别为92.8%和91.2%，达到非劣效性标准。

放疗能否省略？两项随机对照试验结果表明：省略放疗可改善无进展生存——RT组10年PFS约98.8%，无RT组约85.4%（HR 13.2），但两组10年总生存无显著差异（100% vs 98%）。因此，是否在化疗后加用放疗取决于个体化权衡——权衡RT长期风险（二次肿瘤、心肺损伤）与略高的复发风险。临床实践中，放疗更倾向于在年轻患者及病灶靠近乳腺、肺、心脏等器官者中省略。

 表2. 早期预后良好型和预后不良型cHL主要临床试验的治疗方案、患者例数、无进展生存率和总生存率

早期预后不良型：新药进场与放化疗联合

对于伴有≥1个危险因素的早期预后不良型患者，治疗选择包括化疗联合新药+RT的联合模式，或单纯化疗模式。

在单纯化疗方面，RATHL试验（入组患者包括IIA期伴不利因素、IIB期及III~IV期）显示，2个周期ABVD后PET阴性患者停用博来霉素（改为AVD）不影响疗效——7年PFS ABVD组81% vs AVD组79.2%。

在新药联合方面，一项随机II期研究将170例早期预后不良型患者分配至Bv-AVD×4+RT或ABVD×4+RT，2年PFS分别为97.3%和92.6%，Bv-AVD显示PFS优势。另一项研究探索了nivolumab-AVD+RT的同步与序贯方案，3年PFS分别达100%和98%。基于上述证据，Bv-AVD+RT和nivolumab-AVD+RT均已进入指南推荐。

晚期（III~IV期）cHL：免疫治疗已成标准

晚期cHL治疗在近年发生了结构性变革。美国当前首选方案为nivolumab-AVD，基于一项纳入970例晚期cHL患者的III期随机对照试验（SWOG S1826）。该研究比较了nivolumab-AVD×6与Bv-AVD×6，3年PFS分别为91%和82%（HR 0.48），nivolumab-AVD显著优于Bv-AVD。3年OS分别为98%和97%（HR 0.48）。

对于因自身免疫病或活动性免疫抑制治疗而不适合免疫检查点抑制剂的患者，含Bv的方案是合理选择。ECHELON-1试验显示，Bv-AVD×6较ABVD×6显著改善6年PFS（82.3% vs 74.5%，HR 0.68）和6年OS（93.9% vs 89.4%，HR 0.59） 。GHSG HD21试验在晚期患者中比较了BrECADD与剂量递增BEACOPP，4年PFS分别为94.3%和90.9%。

表3. 晚期及复发难治cHL关键临床试验的入组条件、研究方案、对照组、样本量、无进展生存率和总生存率及常见≥3级不良事件

复发难治性疾病：大剂量化疗+移植仍是金标准

约10%~15%的患者在初治后经历复发或难治，多数复发发生在完成一线治疗后的前2年内。复发或难治性cHL的标准治疗是挽救性化疗后继以大剂量化疗和ASCT。

挽救性化疗方案包括pembrolizumab-GVD、Bv-ICE、nivolumab-ICE、pembrolizumab-ICE以及Bv-nivolumab等。目前尚无随机对照试验头对头比较这些方案。一项纳入1,280例复发难治cHL患者（2010~2022年间治疗）的回顾性研究显示，移植前接受免疫治疗的患者2年PFS（88.2%）显著优于接受Bv方案（70.2%）或单纯化疗方案（67.4%）的患者。但由于该研究中的患者未在初治阶段接受抗PD-1免疫治疗，最优挽救方案的选择目前仍不确定。

移植后维持治疗方面，AETHERA试验显示，高危复发难治患者（原发难治、首次缓解<12个月或复发时有结外受累）在ASCT后接受Bv维持16个周期，5年PFS显著优于安慰剂（59% vs 41%，HR 0.52） 。对于未在既往治疗中使用过Bv的高危患者，指南推荐移植后Bv维持治疗。

异基因移植一般保留用于ASCT后复发的患者。一项回顾性分析显示，2,186例ASCT后复发患者接受allo-HCT后12个月PFS为61%、OS为78%，但1年内非复发死亡率约15%，患者选择需高度审慎。

预后与生存

根据至少有2年随访的临床试验数据，早期预后良好型患者的预估OS>97%，早期预后不良型患者的OS>95%，晚期患者OS>90%，PFS根据方案不同约85%~90%。复发难治患者ASCT后PFS>75%~80%，OS>90% 。在真实世界分析中，cHL的5年相对生存率为88%，大多数cHL相关死亡发生在老年晚期患者中。

生存者管理：长期并发症的系统性筛查

cHL患者治愈后面临着多种治疗相关远期并发症的显著风险增加。二次肿瘤是cHL幸存者的首位死因。荷兰一项纳入3,905例患者的研究显示，第二肿瘤的标化发病比为4.6，最常见的第二肿瘤为非霍奇金淋巴瘤和实体瘤（乳腺、肺、结直肠）。骨髓增生异常综合征的风险也显著增高（SIR 9.5）。第二肿瘤风险可维持升高超过25年，尤其是接受过放疗的患者。

心血管疾病是非癌性死亡的首位原因。中位随访20年的队列研究显示，1,713例心血管事件发生于797例患者中，冠心病的SIR为3.2，心力衰竭的SIR为6.8。心血管风险在治疗后5~10年出现并持续终生。

肺毒性同样值得关注：丹麦队列研究显示cHL患者10年累计肺病风险7.4%（对照组2.9%），其中间质性肺病风险HR 15.84。甲状腺功能障碍在接受颈部放疗者中发生率30%~50%。

NCCN指南推荐的随访方案包括：治疗后1~2年内每3~6个月进行病史和体格检查，之后每6~12个月至第3年，之后每年一次。血检和影像学仅在临床有复发疑虑时进行——常规随访血检对发现复发价值有限，常规影像学亦不改善生存。甲状腺功能检查每年一次（放疗野覆盖甲状腺者）。蒽环类治疗后1年行超声心动图。对于10至30岁间接受纵隔或腋窝放疗的女性，推荐从25岁起每年进行乳腺钼靶和MRI联合筛查。

未来方向

多项研究显示，ctDNA测序可检测cHL中的微小残留病，ctDNA持续阳性具有阴性预后价值，且可能比FDG-PET/CT更敏感地预测复发。一项正在进行的II期试验正在利用ctDNA指导晚期cHL患者的治疗降阶梯。此外，CAR-T细胞疗法等新型治疗正在临床试验中探索，为复发难治患者提供新的希望。

总 结

cHL是一种以年轻人群为主、生物学独特、对现代治疗高度敏感的B细胞淋巴瘤。一线治疗以化疗为主，部分早期患者联合放疗；早期预后不良型和所有晚期患者应在化疗基础上联合抗PD-1免疫治疗或CD30靶向ADC药物。复发难治患者应评估ASCT。通过规范化治疗，早期和晚期cHL患者的治愈率均可达90%。未来的研究重点在于利用ctDNA-MRD指导个体化治疗降阶梯、优化复发难治患者的挽救方案、以及最大限度降低远期并发症对年轻患者数十年生存质量的影响。

参考文献：Patel KK, Moskowitz AJ. Classic Hodgkin Lymphoma: A Review. JAMA. Published online August 03, 2026. doi:10.1001/jama.2026.13402