编者按：慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的鉴别诊断始终是血液科临床面临的重大挑战。面对反应性增生与克隆性增殖的界限模糊，以及各亚型间高度重叠的形态与表型特征，如何避免误诊与漏诊至关重要。在2026海峡两岸血液病学术会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）徐卫教授，系统阐释从基础形态学、流式细胞术免疫分型到分子遗传学检测的鉴别逻辑，深入解析CLPD疑难病例的诊断破局策略，为临床医师构建规范化、多维度的精准分型体系提供权威指导。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：临床上反应性淋巴细胞增生与克隆性淋巴增殖性疾病极易混淆，也是初筛诊断的首要难点。能否请您谈谈二者最核心的鉴别逻辑？临床中哪些临床表现、常规检验特征，能够帮助医生快速区分良性增生与恶性克隆性病变，避免过度诊断或漏诊？
徐卫教授：在临床实践中，大家常因健康体检或其他疾病就诊行血常规检查时，发现淋巴细胞绝对计数升高，进而转诊至血液科。此时，血液科医生的首要任务是明确淋巴细胞增多属于反应性增生还是克隆性增殖。
针对这一鉴别诊断，最基础且高效的临床策略是同步进行外周血涂片形态学检查与流式细胞术免疫分型。在流式细胞术分析中：对于B细胞系，主要通过检测κ或λ轻链是否呈限制性表达来判断其克隆性；对于T细胞系，则需关注全T细胞抗原（如CD2、CD3、CD5、CD7）的表达情况，若出现CD7或CD5等常见抗原的表达丢失或弱表达，常提示存在异常T细胞克隆。
此外，分子生物学检测亦为重要的鉴别手段。在B细胞层面，可通过检测免疫球蛋白重链（IGH）或轻链（IGκ、IGλ）基因重排来评估其克隆性；在T细胞层面，则可通过检测T细胞受体（TCR）基因重排以明确是否存在克隆性增殖。
综上，对于淋巴细胞增多的患者，可通过血涂片、流式细胞术免疫分型及分子检测等手段，协助完成反应性增多与克隆性增多的鉴别诊断。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：B细胞慢性淋巴增殖性疾病各亚型重叠度极高，慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、华氏巨球蛋白血症等疾病，形态和临床表现高度相似，是临床疑难鉴别重点。请您梳理这类疾病精准鉴别的核心依据，以及临床最容易混淆的亚型配对和关键区分要点？
徐卫教授：B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）是一大类异质性疾病，主要包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（尤其是脾边缘区淋巴瘤，SMZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）以及毛细胞白血病（HCL）等。此类疾病的共同特征为外周血淋巴细胞计数增加，且经证实为克隆性B细胞增殖。针对这一特征，临床需进行进一步的鉴别诊断。
在鉴别诊断中，流式细胞术免疫分型是常用的手段，不同亚型具有特征性的免疫表型。以CLL为例，临床上常采用RMH（Royal Marsden Hospital）流式积分系统进行评估，涵盖CD5、CD23、CD22、CD79b、FMC7及膜表面免疫球蛋白（sIg）等标记，积分达到4～5分即可支持CLL的诊断。MCL虽同样表达CD5，但其CD20表达通常较强，而CD23多呈阴性或弱表达。对于LPL/WM，流式分析可检测到克隆性浆细胞群；FL则起源于生发中心，可通过CD10等生发中心相关标记进行鉴别。通过上述免疫表型分析，绝大多数B-CLPD患者可得到明确诊断。
对于流式细胞术难以确诊的疑难病例，需结合骨髓免疫组织化学（IHC）及分子遗传学手段进行综合评估。在免疫组化层面，LEF1是CLL的高度特异性标记，绝大多数CLL呈阳性，若为阴性则有助于排除该诊断；对于MCL，Cyclin D1和SOX11阳性具有重要的鉴别价值。在分子遗传学层面，MCL具有特征性的t(11;14)染色体易位，可通过荧光原位杂交（FISH）检测以辅助确诊；LPL/WM患者中超过90%伴有MYD88 L265P位点突变，该分子标志物对疾病诊断具有关键意义。
此外，HCL的诊断同样可从多个维度进行评估。流式细胞术显示其典型表达CD103、CD123、CD11c及CD25；形态学方面，外周血或骨髓涂片中可见细胞表面具有毛发样突起的特征性细胞；分子遗传学上，几乎所有HCL患者均存在BRAF V600E基因突变，这些均可以帮助我们进行鉴别诊断。
综上，对于B-CLPD，可从形态学、免疫表型、细胞遗传学及分子遗传学等多个维度进行鉴别诊断。若经上述检查仍无法明确诊断，且患者伴有淋巴结肿大，则建议行淋巴结病理活检以协助确诊。以上即为该类疾病的整体诊断思路。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：随着流式细胞术、NGS分子测序、FISH遗传学检测的普及，B-CLPD鉴别诊断进入精准化时代。请您谈谈各类新技术在疑难LPD分型中的应用价值，同时目前临床鉴别诊断仍存在哪些瓶颈？未来如何进一步规范LPD的诊断流程、提升分型准确率？
徐卫教授：形态学评估是B-CLPD鉴别诊断的基础。例如，HCL具有特征性的细胞表面毛发样突起，而CLL常可见涂抹细胞等典型形态学表现。然而，鉴别诊断的根本依据仍在于免疫表型分析，因为不同亚型具有各自特异性的免疫标记。
当形态学与免疫表型仍无法明确诊断时，需进一步引入遗传学检测手段。在细胞遗传学层面，可通过染色体核型分析或FISH检测特异性染色体易位，例如FL的t(14;18)易位以及MCL的t(11;14)易位，这些特征性改变对疾病鉴别具有重要价值。
若上述检测仍不能确诊，基因突变分析（如二代测序，NGS）可提供关键的分子诊断依据。例如，BRAF V600E突变对HCL的诊断具有重要作用。
在临床实践中，SMZL的鉴别诊断尤为困难。尽管脾脏切除病理检查是该病的诊断金标准，但考虑到手术的创伤性，临床上常寻求非侵入性的最低诊断标准。对于符合最低标准但仍难以确诊的患者，二代测序可发挥重要作用，通过检测NOTCH2或KLF2等基因突变，能够有效辅助SMZL的诊断与鉴别。
专家简介
徐卫 教授
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）
二级教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO淋巴瘤专委会常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委南京市血液学会主委