编者按：作为一种I类组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），Romidepsin既往在复发/难治性（R/R）外周T细胞淋巴瘤（PTCLs）中表现出单药活性。Ro-CHOP III期随机研究的初步分析显示，将Romidepsin加入一线环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）方案并不能改善预后。日前，J Clin Oncol发表了该研究的最终分析结果，即在额外3年的随访中，与主要分析相比，疗效或安全性终点没有显著变化，但在中心确诊的滤泡辅助性T细胞（TFH）淋巴瘤亚组中，随着随访时间延长，Ro-CHOP组无进展生存期（PFS）显著改善。此外，该最终分析还观察到在复发或进展患者中，brentuximab vedotin联合化疗的潜在益处。
研究设计
这是一项开放标签、多中心随机III期研究，在18～80岁PTCL患者中，1:1随机接受Ro-CHOP或CHOP一线治疗，3周为一个周期，共6个周期。结节TFH淋巴瘤的定义为，根据最新分类，在五种TFH标志物（即CD10、BCL6、PD1、ICOS和CXCL13）中至少有两种表达。主要终点为由裁决委员会根据国际工作组1999年标准评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和缓解持续时间（DOR），并对首次进展或复发后的PFS和OS（PFS2和OS2）进行事后分析。
研究结果
01
患者特征和治疗
2013年1月至2017年12月期间，211名和210名患者被随机分配接受Ro-CHOP或CHOP治疗，中位年龄为65岁（25～81岁）。总体而言，两组患者的基线特征相似（表1）。然而，尽管国际预后指数（IPI）分层随机分配，但Ro-CHOP组IPI 4～5分较高（33% vs.24%），因此对患者进行了进一步处置。
表1. 患者基线特征
02
疗效和安全性
中位随访72个月，Ro-CHOP和CHOP组患者中位PFS分别为12.0个月和10.2个月（P=0.054，图1A）；中位OS分别为62.2个月和43.8个月，估计5年OS率分别为50.1%、43.9%（P=0.324，图1B）。Ro-CHOP组中位DOR较长：52.2个月 vs. 24.0个月（P=0.015，图1C）。两组患者的总体安全性与主要分析一致，未观察到新的安全信号。
图1. Ro-CHOP与CHOP治疗疗效对比：PFS（A）、OS（B）、DOR（C）、TFH淋巴瘤亚组PFS（D）、TFH淋巴瘤亚组OS（E）、非TFH淋巴瘤亚组（F）
03
PFS和OS的亚组分析
除中心审查的TFH淋巴瘤外，在其他亚组均未观察到添加Romidepsin的获益。在TFH淋巴瘤亚组（n=201）中，Ro-CHOP组患者的中位PFS为19.5个月，CHOP组为10.6个月（HR 0.703，95%CI：0.502～0.985；P=0.039，图1D），但未观察到两组间OS差异（图1E）。在非TFH淋巴瘤亚组中，两组患者的中位PFS相似（Ro-CHOP：8.7个月，CHOP：9个月；P=0.908，图1F）。
04
首次进展或复发后的结果
在出现进展/复发的274名患者中（其中47.8%经新型活检证实），251例患者自行决定接受二线治疗（2L组）。PFS2和OS2的中位数为3.3个月、11.5个月（图2A和2B）。根据主要基于化疗的挽救方案，未观察到显著的结果差异。然而，与不含brentuximab vedotin（BV）的相同化疗方案（n=82）相比，BV联合2L化疗（n=31）可能有益。含BV方案治疗完全缓解率较高（45% vs. 22%，P=0.020），且观察到更长的中位PFS2（8.6个月vs. 2.8个月；P=0.002）和更长的中位OS2（22.9个月vs. 11.5个月；P=0.082）趋势，即使排除间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)（n=6；图2C和2D）。
图2. 首次进展或复发后的结果：首次进展后PFS（PFS2，A）、 首次进展后OS（OS2，B）、BV联合2L化疗方案的PFS2（C）、BV联合2L化疗方案的OS2（D）
研究提示
在Ro-CHOP研究再随访3年中，与初步分析相比，疗效或安全性终点无明显变化。这项大型国际随机试验涵盖了除间变性淋巴瘤激酶-阳性ALCL外的各种PTCL，证实这些患者的总体预后较差。与使用Romidepsin相关的毒性导致CHOP骨架的剂量强度降低，这可能解释了该方案未能改善PFS。
在中心确诊的TFH淋巴瘤亚组中，随着随访时间延长，Ro-CHOP组患者的PFS显著改善。这一探索性发现与既往报告一致。既往报告显示，HDACi作为单一药物或联合治疗的TFH淋巴瘤患者DOR延长。自研究开展以来，随着对淋巴瘤生物学的不断了解表明，有必要进行一项特定的设计，评估表观遗传干扰药物（如Romidepsin）在TFH淋巴瘤中的使用，以优化该组织学中改善结果的机会。
PTCLs的2L治疗具有高度异质性，在过去十年中缺乏明显的改善。本研究中中位PFS2和OS2分别仅为3.3个月和11.5个月，除了与BV组合策略相关的潜在益处需要进一步确认之外，在其他方案中没有任何有利于挽救的趋势。
总之，通过中位6年的随访，Ro-CHOP与CHOP治疗的成人PTCL患者的结果无差异。然而，探索性分析表明，Ro-CHOP对TFH淋巴瘤患者有益。PTCL 2L治疗结果均较差，在未使用BV人群中BV组合策略值得进一步分析。这项研究将为PTCL一线和二线治疗的未来试验设计提供信息。
参考文献：
Camus V, Thieblemont C, Gaulard P, et al. Romidepsin Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Versus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Patients With Previously Untreated Peripheral T-Cell Lymphoma: Final Analysis of the Ro-CHOP Trial. J Clin Oncol. 2024 Feb 16:JCO2301687. doi: 10.1200/JCO.23.01687. Epub ahead of print. PMID: 38364196.