编者按：CAR-T细胞疗法是一种针对特定抗原的免疫疗法，用于治疗血液系统恶性肿瘤，取得传统放化疗难以企及的疗效，具有划时代意义。然而，随着研究的深入和临床应用的不断增多，CAR-T细胞治疗产生的其他不良反应正逐渐被关注。今年年初，美国食品药品监督管理局（FDA）要求所有已获批上市的CAR-T细胞治疗产品在安全标签中添加可能会继发 T 淋巴细胞瘤的黑框警告，引发关注。日前，血液学领域权威期刊THE LANCET Haematology对CAR-T细胞治疗的风险和益处进行了评述，本文特别翻译整理如下。
改变基因表达或免疫系统的前沿疗法拯救了许多血液疾病患者的生命；然而，这些新疗法可能存在发生严重不良事件的风险。2024年1月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）要求所有六种商业嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的制造商在标签上添加黑框警告，包括治疗后发展为T细胞恶性肿瘤的风险。这一决定是基于2023年11月28日美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库的报告，该报告显示在约8000名CAR-T细胞治疗接受者中有22例患者发生T细胞恶性肿瘤。其中14例患者数据显示，恶性肿瘤发生在CAR-T细胞治疗后1至19个月，约一半发生在一年内。3例患者的CAR转基因存在于恶性克隆中，为治疗与继发性恶性肿瘤之间的联系提供了有力的证据。
癌症治疗后继发性恶性肿瘤的发生并不鲜见，而且根据治疗类型的不同，可能相对常见。这些继发性恶性肿瘤通常是由放疗、化疗和免疫调节剂治疗后导致的DNA损伤引起。之后研究的现有数据表明，与其他癌症治疗方法相比，CAR-T细胞治疗后发生继发性恶性肿瘤的风险相对较低。根据FDA高级官员Nicole Verdun和Peter Marks最近撰写的一篇观点文章，CAR-T细胞治疗相关T细胞恶性肿瘤的潜在机制仍在研究中，但可能与逆转录病毒载体的基因组整合有关。目前确定这些继发性T细胞恶性肿瘤背后的机制至关重要，以便研究如何预测和预防它们。
CAR-T细胞治疗后的急性免疫不良事件，包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），均得到了很好的描述，因为在试验环境中对安全性进行了仔细监测，可以开发针对这些并发症的新治疗方法，并调整CAR-T细胞疗法以抵消其有害影响。同样重要的是，监测治疗后数月或数年出现的长期不良事件。使用药物警戒数据库和IV期临床试验是进行这种监测的关键。
然而，根据2023年一个包括95项（26%）血液学恶性肿瘤试验的研究，368项IV期肿瘤学试验中有160项（43%）仅报告了疗效，而未报告安全性，且大多数仅报告安全性的IV期试验不足以检测出参与者1/100的不良事件。药物警戒数据库的使用是监测长期不良事件的一种更广泛的方法，但可能存在报告不足的问题——例如，美国目前估计有2.7万人接受了CAR-T细胞治疗，但FAERS数据库中仅包括8000人。来自世界各地不同数据库的不良事件协调报告（例如欧洲相当于FAERS的EudraVigilance）将有助于确定这些长期不良事件的发生率。
正如FDA 2024年1月发布的关于开发新型CAR-T细胞疗法的指导意见和2020年1月公布的关于人类基因治疗产品给药后长期随访的旧指导意见所强调的，对接受新技术治疗的患者进行长期随访至关重要。这些指南通常建议进行持续15年的长期随访研究，并制定单独的专门研究方案，详细说明不良事件监测的频率和方法。更长时间的随访可能有助于捕捉治疗后的后期影响，这些治疗会导致基因表达或免疫系统配置的永久性变化，尤其是在儿科患者中。
尽管CAR-T细胞治疗后出现严重血液系统恶性肿瘤的消息令人担忧，但到目前为止，受影响的患者比例似乎很小，治疗的益处可能超过这些罕见不良事件的风险。更准确地确定这种风险并将其清楚地传达给患者是目前优先事项，特别是随着细胞疗法的不断发展，用于其他适应证，如实体瘤和自身免疫性疾病。此外，对基因和细胞疗法进行改良，以降低诱导肿瘤发生的风险，同时保持这些疗法的有效性是必要的，这些疗法对许多患者来说具有变革性和潜在的治疗作用。
参考来源：The Lancet Haematology. Balancing the risks and benefits of CAR-T-cell therapy. Lancet Haematol. 2024 Mar;11(3):e169. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00037-1. PMID: 38423693.