编者按：KarMMa-3试验是一项Ⅲ期随机对照临床试验，既往中期分析结果显示，与标准治疗相比，Idecabtagene vicleucel（ide-cel）在既往接受过2～4种治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，可显著延长无进展生存期（PFS）。近日，KarMMa-3试验的患者报告结局（PROs）发表于《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology），《肿瘤瞭望-血液时讯》整理如下，以飨读者。
研究背景
复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者报告有严重的疼痛和疲劳，对健康相关的生活质量 (HRQoL) 造成严重损害。既往治疗方案充其量只能使患者HRQoL保持稳定，而对其改善甚微。Idecabtagene vicleucel（Ide-cel）是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法。KarMMa-3试验旨在评估与标准疗法相比，Ide-cel在三类暴露（TCE）的RRMM患者中的疗效和安全性。既往中期分析结果显示，意向性治疗人群中，Ide-cel组的中位PFS（13.3个月；95%CI：11.8~16.1）明显长于标准方案组（4.4个月；95% CI：3.4~5.9）；疾病进展或死亡的风险比为0.49（95%CI：0.38~0.65；P<0.001）。本研究分析了该试验中的患者报告结局（PROs），即KarMMa-3试验的次要终点。
研究方法
KarMMa-3试验为一项国际性、随机对照、开放标签、Ⅲ期研究。研究对象为年龄≥18岁的RRMM患者，他们既往接受过2~4种治疗（包括一种免疫调节剂、达雷妥尤单抗和一种蛋白酶体抑制剂）的患者，并在完成最后一次治疗（最后一次给药）后60天内出现病情进展；有可测量的疾病，ECOG评分为0或1。
386名患者以2:1比例被随机分配到ide-cel组（n=254）或标准方案组（n=132）。Ide-cel组患者接受Ide-cel治疗。标准方案组包括5种治疗方案：达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）；达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DVd）；伊沙佐米、来那度胺和地塞米松（IRd）；卡非佐米和地塞米松（Kd）或elotuzumab、泊马度胺和地塞米松。
在基线和随访时间点（数据截止日2022年4月18日），患者需要完成欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量C30问卷（QLQ-C30），多发性骨髓瘤模块（QLQ-MY20）、欧洲五维健康量表（EQ-5D）和EQ-5D视觉模拟量表（VAS）。PROs主要包括其中9个预先确定的领域：EORTC QLQ-C30 GHS-生活质量（QoL）、身体功能、认知功能、疲劳和疼痛；QLQ-MY20疾病症状和治疗副作用；以及EQ-5D健康指数量表（EQ-5D-5L）和EQ-5D-VAS。
研究结果
2019年5月6日至2022年4月8日期间，患者被随机分配。中位年龄为63岁；151名（39%）患者为女性；250名（65%）患者为白人，36名（9%）黑人或非裔美国人，19名（5%）西班牙裔或拉丁裔，12名（3%）亚裔，7名（2%）其他种族。中位随访时间为18.6个月。PRO评估的依从性始终高于75%。多数领域的Hedges' g效应量从0.3到0.7，与基线相比，总体最小二乘均值变化有利于ide-cel组。除QLQ-MY20 疾病症状、治疗副作用和EQ-5D-5L指数评分外，ide-cel组患者在主要关注的PRO领域显示有统计学意义和临床意义的改善，它们在评估随访期间显示出改善，但没有超过组内最小重要差异阈值。在QLQ-C30领域除角色功能、腹泻和经济困难外，在QLQ-MY20领域除身体形象外以及EQ-5D-VAS领域，ide-cel组比标准方案组获得有临床意义的改善所需的时间更短。
第20个月时，与标准方案相比，ide-cel自基线的总体最小二乘均值变化
研究意义
本研究分析了PRO，作为KarMMa-3次要终点的一部分，从患者的角度描述ide-cel治疗与标准治疗方案的整体影响。
KarMMa-3试验中的患者基线HRQoL相较欧盟和英国参考人群更差，特别是在疲劳、疼痛、总体HRQoL、身体功能、角色功能、社交功能、食欲不振、腹泻和经济困难方面。这些发现与预期一致，即三类暴露的RRMM患者的疾病症状、功能和整体HRQoL 较一般人群更差。分析结果显示，随着时间的推移，ide-cel组大多数HRQoL领域在ide-cel输注后2～3个月开始，较基线有显著且有意义的改善，而标准方案组最多只能维持HRQoL。
在这项研究中，接受ide-cel治疗的患者在大多数领域（包括疲劳、疼痛和身体功能）都表现出具有统计学意义和临床意义的改善。与标准方案组相比，ide-cel组中有较高比例的患者在PRO方面表现出具有临床意义的改善，较小比例的患者表现出有临床意义的恶化。此外，在PRO自基线出现有意义变化的患者中，与接受标准治疗方案相比，接受 ide-cel 治疗的患者在随访期间更早出现有意义的改善，而更晚出现有意义的恶化。
总而言之，作为首个针对RRMM的Ⅲ期、随机对照试验，KarMMa-3显示随着时间的推移，接受CAR-T细胞治疗的患者出现有统计学意义和临床意义的HRQoL改善。结合有意义的生存获益与患者报告的生活质量改善，强调了ide-cel对于三类暴露RRMM患者的整体治疗益处，而对于这些患者而言，既往标准治疗最多只能稳定生活质量。此外，患者报告的认知功能（例如记忆力和注意力）并未受到CAR-T细胞疗法已知副作用（例如神经毒性）的负面影响。
作为对ide-cel在RRMM患者中观察到的PFS获益的补充分析，本研究显示，与标准方案相比，ide-cel在多个PRO领域带来有意义且更持久的改善。这些发现进一步支持了在 KarMMa-3试验中观察到的ide-cel的卓越临床益处，表明与三类暴露RRMM患者标准方案相比，一次性输注ide-cel可提供更长的疾病控制时间并改善 HRQoL。
参考文献
Delforge, Michel et al. “Health-related quality of life in patients with triple-class exposed relapsed and refractory multiple myeloma treated with idecabtagene vicleucel or standard regimens: patient-reported outcomes from the phase 3, randomised, open-label KarMMa-3 clinical trial.” The Lancet. Haematology vol. 11,3 (2024): e216-e227. doi:10.1016/S2352-3026(24)00005-X