2026年3月22日-25日，第52届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会于西班牙马德里正式召开。作为该领域最具影响力的学术会议，本届年会汇集了全球数千名专家学者，共同探讨移植与细胞治疗的最新进展。会议期间，浙江大学医学院附属第一医院冯晶晶博士分享了题为“CD19与BCMA靶向CAR-T细胞联合输注治疗复发/难治性中枢神经系统及髓外疾病：一项I期临床试验及机制探索”的口头报告，为优化临床策略提供了重要依据，并摘得最佳青年摘要奖（Best Young Abstracts）。《血液时讯》特邀冯晶晶博士接受采访，深入解读该研究的核心发现及其对临床实践与未来研究方向的启示。

将CAR-T细胞疗法从肿瘤领域拓展至自身免疫性疾病，是近年来极具前景但挑战巨大的研究方向。您的研究创新性地采用了同时靶向CD19和BCMA的双靶点CAR-T联合输注策略。请问，是基于怎样的临床前发现或科学假说，促使您团队在视神经脊髓炎谱系障碍开展此治疗？

冯晶晶博士：视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种严重的中枢神经系统自身免疫性疾病，其病理特征为致病性水通道蛋白4（AQP4）抗体。采用单克隆抗体进行B细胞耗竭可控制NMOSD病情，但需持续给药，且无法清除长寿命自身反应性克隆。本次我们汇报了一项在视神经脊髓炎中应用嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）进行治疗的最新进展（NCT05828212）。该研究思路与我们此前在狼疮领域的研究具有一定相似性：首先通过一系列基础研究，初步验证了该策略在病理机制层面具有潜在有效性。在此基础上，我们认为，选择恰当的靶点是决定患者疾病能否实现最大程度缓解的关键因素。

为此，我们开展了一系列临床与基础相结合的研究，鉴定了AQP4抗体的细胞来源。结果发现，致病性抗体的来源并非单一局限于BCMA阳性的浆细胞，也来源于CD19阳性BCMA阴性的记忆B细胞。因此，若期望通过CAR-T细胞治疗实现精准干预，靶点的选择至关重要。基于上述研究结果，我们选择了CD19与BCMA两种靶向CAR-T细胞进行联合输注，以期最大程度清除致病克隆来源，使患者获得最佳治疗获益。

该I期临床研究结果令人鼓舞，显示出良好的安全性和初步卓越的疗效。请您结合研究内容，深入解读一下核心研究发现。同时，复发案例为我们理解该疗法的局限性和未来优化方向提供了哪些重要的线索？

冯晶晶博士：本团队基于前期基础研究，开展了一项评估CD19与BCMA双靶点CAR-T细胞联合输注治疗复发/难治性视神经脊髓炎谱系疾病的I期临床研究，主要研究终点为安全性，次要终点为复发率、AQP4-IgG滴度及残疾评分。

在安全性方面，我们获得了较为理想的结果。所有纳入剂量递增阶段的9例患者，其安全性表现均符合预期。与部分担忧可能出现的严重毒性不同，本研究观察到的不良反应是可接受的。其中8例患者发生了细胞因子释放综合征，均仅限于以发热为主要表现的1级，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征。出现的血液学毒性，包括白细胞减少、血小板减少及贫血，均为可逆性，且患者在出院时相关指标均已基本恢复。

另一个备受关注的感染风险问题，在本研究中也得到了评估。尽管治疗会清除B细胞与浆细胞，可能削弱部分免疫功能，但研究中观察到的感染事件均较轻微。值得一提的是，本研究开展期间正值新型冠状病毒感染高发阶段，但所有患者均未发生严重感染。尤其令人鼓舞的是，整个研究过程中未发生任何剂量限制性毒性(DLT)。这些安全性结果标志着研究达到了预期的主要终点。

在次要终点疗效方面，结果同样积极。所有难治复发患者在接受CAR-T细胞治疗后，均在3个月内血清AQP4-IgG转为阴性，得以停用所有免疫抑制药物，并获得疾病缓解状态。

然而，我们也观察到了1例患者在8个月时出现复发。为探究复发机制，我们对这部分患者进行了深入研究，旨在明确复发是由于致病细胞克隆清除不彻底导致残留，抑或其他因素所致。基础研究结果显示，联合输注的两种CAR-T细胞已将治疗前存在的致病克隆清除得非常彻底，复发现象可能与体内免疫重建过程中，新致病克隆的出现这一复杂演变过程有关。单细胞分析显示，该患者出现了CD16+非经典单核细胞缺失、调节性CD4+T细胞减少、CD8+效应T细胞扩增/耗竭，以及干扰素-γ与淋巴毒素信号通路富集。相关机制研究仍在持续进行中，我们期待未来能有更深入的发现与学界分享。

基于这项I期研究的优异结果和机制洞见，您团队下一步的研究方向是什么？结合本次EBMT上的最新进展，您如何看待CAR-T治疗自身免疫病的发展趋势？还有哪些其他关于CAR-T治疗自身免疫病或其他新型细胞疗法的研究让您印象深刻？

冯晶晶博士：现如今，CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病领域正迅速发展，其关键驱动力在于临床实践中观察到的卓越疗效。对于部分自身免疫性疾病患者而言，该技术实现了传统药物难以企及的治疗目标，即让患者有望在停药状态下获得完全缓解，这为那些曾认为疾病将终身反复发作、无法根治的患者带来了新的希望。

近年来，国内外已开展大量研究探索CAR-T细胞在该领域的应用。我们前期的研究路径是从机制入手，逐步探索合适的治疗靶点、最佳剂量与输注方案。在积累相对成熟的前期研究数据后，下一步将致力于推进更具针对性的临床转化，重点探索何种CAR-T产品适用于何种疾病阶段或临床表型的患者。

同时，降低成本与提升可及性是未来重要的发展方向。如何将目前价格高昂的CAR-T产品转化为通用型或“现货型”产品，例如利用健康供者的细胞进行制备，或探索体内直接转导CAR基因的技术，已成为该领域近年的研究热点。本次EBMT会议中亦可见到学界在此方向的踊跃探索。

此外，进一步拓宽适应症是另一个重要发展方向。目前多数研究集中于以B细胞介导为主的疾病，如狼疮、视神经脊髓炎谱系疾病及系统性硬化症等。未来能否将这一技术平台拓展至T细胞与B细胞共同参与，甚至是以T细胞为主导的自身免疫性疾病，是极具潜力的探索方向。我们期待能充分利用这一强大的技术平台，帮助更多患者摆脱疾病的长期困扰。

专家简介

冯晶晶 博士

浙江大学医学院附属第一医院

浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心，主治医师，临床博士后，博士学位

主要研究方向：细胞免疫治疗的基础及临床， CAR-T 治疗自身免疫性疾病

主持国家自然科学基金项目1项，第一作者或共同第一作者在Nature Medicine、the Lancet Hematology、Bone Marrow Transplantation等杂志发表多篇SCI论文，参与编写《嵌合抗原受体T细胞治疗相关感染预防、诊断及治疗中国专家共识（2022年版）》，参与编写《CAR-T细胞免疫治疗学》、《CAR-T细胞免疫治疗100问》等