前言：慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后常见且棘手的并发症，可累及全身多个器官系统。其中，肺部受累（肺部cGVHD，俗称“肺排”）以其起病隐匿、进展迅速、预后较差的特点，成为移植后非复发死亡的重要原因之一。在移植后患者的长期管理中，呼吸科医生扮演着不可替代的角色，深刻影响着患者的生存质量与长期预后。本期，中南大学湘雅医院李园园教授将从呼吸科的临床实践视角出发，全面阐述肺部cGVHD的诊疗策略与管理原则。

PART.1

肺排的临床识别与诊断：建立多维度体系

呼吸系统是allo-HSCT最常受累的系统之一，发生于25%～50%的移植者，约占移植相关死亡的50%，也是影响allo-HSCT的主要预后因素1。肺部cGVHD的临床表现缺乏特异性，尤其在疾病早期，患者可无明显呼吸道症状，或仅表现为隐匿进展的活动后气促、干咳。因此，仅依赖症状进行识别极易导致诊断延误。临床上应建立多维度的评估体系，将影像学、肺功能及临床表现等有机结合。

闭塞性细支气管炎综合征（BOS）作为常见的肺部cGVHD表现2，在allo-HSCT受者中发生率为3%～10%，在cGVHD患者中发病率约为14%，其病理特征为小气道管腔进行性不可逆的狭窄或闭塞，影像学上常见气体潴留、支气管扩张和支气管壁增厚3-4。早期风险因素包括使用外周血干细胞（PBSC）、移植后100天内发生下呼吸道感染以及第1秒用力呼气量（FEV1）下降10%5。

图1. GVHD-BOS影像学特征

由于BOS进展隐匿，一旦出现明显临床症状，病情通常已难以逆转，预后不良，因此早期诊断对改善患者结局至关重要。虽然组织病理学是BOS诊断的金标准，但目前临床上主要依靠肺功能检测和呼气相高分辨CT明确诊断，满足4条标准即可诊断GVHD-BOS（详见图1）6。此外，胸腔漏气综合征（TALS）作为与BOS密切相关的罕见并发症，预后较差，影像学上表现为纵隔及皮下软组织多发积气，当患者出现胸痛、憋气等症状时，应及时行胸部CT检查以明确诊断7。对于病情严重无法配合肺功能检查，或因胸腔漏气综合征不宜行肺功能检测的患者，可选用六分钟步行试验进行评估。

图2. GVHD-BOS诊断标准

PART.2

肺排的治疗：基于疾病机制的个体化策略

肺部cGVHD的治疗本质在于重建免疫稳态，抑制供者淋巴细胞对宿主肺组织的异常攻击。现如今，临床治疗策略已从经验性用药发展为基于疾病表型、病理生理机制及治疗反应的多层次、个体化方案。需要强调的是，一经确诊，应尽早启动系统性治疗，以稳定肺功能作为核心目标，避免“等待观望”的策略6。

• 一线治疗：以全身免疫抑制治疗为基础，核心方案为糖皮质激素联合钙调磷酸酶通路抑制剂（CNI），这也是目前国内外指南推荐的标准一线治疗方案6,8。糖皮质激素可快速抑制过度活化的免疫炎症反应，钙调磷酸酶通路抑制剂则可通过抑制T细胞活化阻断异常免疫攻击，二者联用可实现协同作用。对于气道症状明显的患者，可联合吸入性糖皮质激素与支气管扩张剂作为辅助治疗，改善局部气道炎症与通气功能6,8。然而，约50%的患者对激素治疗反应不足或产生依赖6，因此一线治疗启动后，需定期评估治疗反应，对于激素治疗效果不佳的患者，需尽早启动二线及后线治疗，目前临床中可用的靶向治疗已日趋丰富，为激素难治性患者提供了更多治疗选择。

  
  

• 二线及后线治疗：二线及后线治疗的总体治疗原则可概括为：早启用、足疗程、缓减量。选择性Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂是目前肺部cGVHD治疗中极具临床价值的靶向治疗选择，其通过抑制信号转导和转录激活因子3（STAT3）磷酸化，使得过度活化的辅助T细胞（Th17）下调，并增强调节性T细胞（Treg）功能，从而恢复免疫稳态；同时，通过抑制成纤维细胞中ROCK2，抑制肌成纤维细胞的分化并预防纤维化进展，发挥抗炎与抗纤维化的双重效应9-12。

BOS患者汇总分析(KD025-208& ROCKstar研究)显示13-14，ROCK2抑制剂治疗最佳ORR达37%，首次肺部缓解的中位时间为5个疗程，至最佳肺部缓解的中位时间为7个疗程；在所有应答者中，3例患者在实现缓解(中位11个疗程)之前满足NIH标准的肺部进展(中位4个疗程)。

现有循证医学证据显示6,12,15,16，对于一线治疗应答不充分的cGVHD患者，尽早启用ROCK2抑制剂治疗可实现更优获益，尤其是对于存在严重纤维化临床表现（如硬皮样改变、关节或筋膜受累）的患者；对于累及肺部的cGVHD患者，在病情早期阶段应用该类药物，肺功能获得改善的可能性较高。同时，治疗期间应给予足够的临床疗效观察期，特别是存在严重纤维化表现的患者，通常需要更长的治疗时间才能达到缓解。对于累及肺部的cGVHD患者，建议在病情改善且疗效稳定后，至少3个月方可考虑逐步减量激素及其他cGVHD联合治疗药物，具体减量时机应根据患者症状缓解情况个体化决定。

除ROCK2抑制剂外，Janus激酶（JAK）1/2抑制剂、BTK抑制剂、体外光分离置换法（ECP）以及肺移植等治疗手段，为临床提供了更多治疗选择，但具体方案的制定需综合考虑患者的个体化情况。例如，对于存在（反复）感染史或全血细胞减少症者，应谨慎使用JAK1/2抑制剂12。

PART.3

肺排的长期管理：树立慢病管理思维，强化专科监测

肺部cGVHD的临床管理并非仅实现短期的症状控制，而是需要贯穿患者移植后长期生存的全程慢病管理。在临床中建议摒弃“症状缓解即可停药”的错误认知，建立“长期维稳、全程监测、个体化调整”的慢病管理思维，这也是改善患者长期预后的核心环节。

• 专科监测体系的构建：规范的监测体系是长期管理的核心组成部分。欧洲呼吸学会/欧洲血液和骨髓移植学会在指南中指出12：对于肺部cGVHD表型BOS的成人患者，建议至少每三个月进行一次肺量计测定随访，以监测通气功能的变化；同时，在BOS诊断时、此后每年以及出现疾病进展时，应进行完整的肺功能检测；此外，建议在诊断时以及出现相关症状迹象（如肺功能下降或呼吸道症状）时，进行高分辨率胸部CT扫描，以排除其他病因。通过这些评估手段，可实现对病情的动态监测及鉴别诊断，为临床决策提供依据。需要注意的是，病情不稳定、出现新症状或其他器官GVHD、呼吸道感染或治疗改变后，部分患者的FEV1可能会快速下降，因此建议在BOS诊断后进行更频繁的肺功能检测，例如前三个月每月监测一次。针对治疗后病情稳定的患者，根据移植时间和BOS诊断，可以考虑将肺功能检测的频率逐渐降低到每6-12个月一次。

  
  

图3. 肺功能BOS分级标准

• 疗效评估与正确认知：我国指南6推荐将治疗反应分为：①完全缓解（CR）：治疗后FEV1/预测值比值≥80%；②部分缓解（PR）：初始FEV1/预测值<70%，治疗后FEV1/预测值比值绝对值增加10%及以上，但尚未达CR；③疾病稳定（SD）：治疗后FEV1/预测值比值绝对值增加10%～减低10%；④疾病进展（PD）：治疗后FEV1/预测值比值绝对值减低≥10%。然而，临床中需明确，鉴于BOS的疾病进展性与临床难治性，建议评估患者维持SD状态则可认为治疗有效6。“对于难治性的排异，不加重也是一种缓解”这一认知，能帮助临床医生制定更贴合患者实际的治疗目标，同时缓解患者的心理焦虑。

  
  

• 多学科协作与患者教育：肺部cGVHD的管理横跨血液科、呼吸科、影像科、康复科及感染科等多个专业领域，建立常态化的多学科联合诊治（MDT）机制是实现精准诊疗的基础。通过MDT，可在诊断阶段及时明确病变性质，在治疗过程中动态评估疗效与不良反应，在随访中协调免疫抑制剂调整与感染预防策略，从而实现“一人一策”的个体化管理。同时，患者教育是长期管理不可或缺的一环，临床医生应充分告知患者肺部cGVHD的慢性进展性特点、长期治疗的必要性及依从性的重要性，帮助患者建立合理的疾病预期，积极配合定期复查与随访。

团队风采

中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科呼吸重症监护专科(RICU)

专家简介

李园园 教授

中南大学湘雅医院

中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科 主任医师 博士生导师/博士后合作导师

呼吸重症监护专科（RICU）主任、湘雅医院重症医学中心副主任

中华医学会呼吸病学分会感染学组委员

中国医师协会呼吸医师分会支扩学组委员

中国防痨协会理事

中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会常委

中国医促会临床微生物学分会委员

全国中青年呼吸学者精英

湖南省杰出青年基金获得者

湖南省卫生健康高层次人才（学科带头人）

主持国自、省级课题6项，以第一/通讯作者在BMJ主刊、ERJ主刊、Lancet 子刊、中华医学杂志英文版、中华结核呼吸杂志等国内外顶级期刊发表学术论文 

主攻方向：呼吸感染、危重症、慢性气道疾病

参考文献：

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