编者按：欧洲血液协会（EHA）年会作为血液领域国际会议，汇聚了全球众多专家学者，旨在共同分享并深入探讨血液领域的创新理念及科学与临床研究进展，推动血液领域的持续发展。在本届大会上，脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂的研究成果受到了关注。索乐匹尼布（HMPL-523）作为中国首款（截至发稿日）申报上市的SYK抑制剂，在本届EHA会议中公布了多项研究的结果，展示了其在血液系统疾病治疗领域的潜力。《肿瘤瞭望-血液时讯》本期特邀北京协和医院韩冰教授深入解读索乐匹尼布在温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）领域的研究内容，以期为临床实践提供参考。

wAIHA治疗现状与领域探索

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是一种自身免疫性疾病，其特征是机体产生了针对自身红细胞的抗体，这些抗体会介导红细胞的过度破坏，从而导致溶血。AIHA的主要致病机制为表达免疫球蛋白Fc受体的巨噬细胞加速清除被抗体包被的红细胞1。据国外资料显示，AIHA的年发病率约（0.8～3.0）/10万人2。根据自身抗体与红细胞结合的最适温度，AIHA可分为三种类型：温抗体型（wAIHA）、冷抗体型（cAIHA）和温冷抗体混合型（mAIHA）。其中，wAIHA占所有成人AIHA病例的75%～80%3。根据病因是否明确，AIHA可分为原发性和继发性两类。其中继发性AIHA通常继发于自身免疫性疾病、淋巴细胞增生性疾病或感染等疾病，患者往往表现出典型的溶血症状和原发疾病的临床特征，同时血栓风险增加，使得患者的生活质量降低，甚至可能危及生命4。

在当前的医疗实践中，一线治疗方法主要包括糖皮质激素或其与利妥昔单抗的联合使用。二线治疗药物则主要采用利妥昔单抗。脾切除术作为手术治疗方法之一，曾常用于wAIHA的治疗。然而，采用脾切除术治疗wAIHA的比例逐年下降，目前已不足10%3。此外，wAIHA患者常常需要输血支持，血源的紧张状况可能导致输血供应不足，且输血可能会引发输血反应和输血传播等问题。因此，待开发新的药物以期进一步帮助缓解患者的症状、改善其生活质量。

B细胞和巨噬细胞双重机制

SYK是一种非受体酪氨酸激酶，它在多种与免疫系统相关的造血细胞中广泛表达，包括B细胞、巨噬细胞和单核细胞等。SYK在调节一系列经典免疫受体下游信号传导过程中扮演着关键角色，包括B细胞受体（BCRs）、Fcγ受体以及自然杀伤细胞（NK）受体5。鉴于其在免疫反应中的核心地位，SYK抑制剂有望成为治疗自身免疫性疾病和血液系统疾病的一种新型的、有潜力的疗法。

索乐匹尼布作为一种新型选择性SYK抑制剂，它通过阻断SYK依赖性的信号通路和BCRs的信号传导，减少B细胞的刺激和分化，从而降低分泌抗体的浆细胞的生成，进而减少自身红细胞抗体的产生6；此外，通过抑制SYK的活化，减少巨噬细胞的吞噬和破坏6。鉴于这些机制，索乐匹尼布有望未来在wAIHA的治疗中发挥出潜在的作用，已有研究表明它在免疫性血小板减少症（ITP）患者的治疗中也具有潜在的作用7。

索乐匹尼布作用机制7,8

索乐匹尼布有望带来快速和持续缓解的治疗希望

在本次EHA会议上，公布了索乐匹尼布治疗wAIHA患者的ESLIM-02 II/III 期研究（NCT05535933）II期部分的疗效和安全性结果（摘要号：S297）8。该研究是首个（截至发稿日）在中国wAIHA人群进行的随机双盲的SYK抑制剂研究。研究共纳入21例血红蛋白（Hb）水平<100 g/L、直接抗球蛋白试验（DAT）阳性（IgG+，伴或不伴C3+），且既往至少一线皮质类固醇治疗失败的wAIHA患者，其中原发性占90.5%，继发性占9.5%。此外，38.1%为利妥昔单抗经治的患者。所有入组患者按3:1的比例，随机分配至索乐匹尼布（n=16）或安慰剂（n=5）组，接受持续8周的双盲治疗，随后接受至少16周的开放标签治疗。Hb应答被定义为：在无紧急治疗干预情况下，至少1次Hb≥100 g/L，且较基线增加≥20 g/L。研究的主要终点是24周内的总体Hb应答。关键次要终点为持续Hb应答，即在至少间隔7天的连续3次可用评价中Hb≥100 g/L，并且较基线增加≥20 g/L，不受急救治疗的影响。

研究设计8

研究数据表明，与安慰剂相比，在wAIHA患者中在0至24周期间，索乐匹尼布组的总体应答率（OR）达到66.7%，持续应答率（DR）达到47.6%，在0至8周的双盲治疗期间，索乐匹尼布组患者的Hb总体应答率（OR）达到43.8%，而持续应答率（DR）为18.8%，这两项指标均高于安慰剂组的表现，后者OR和DR均为0%。此外，在利妥昔单抗经治的患者中，索乐匹尼布OR率和DR率分别为62.5%和37.5%。这些结果或可在一定程度上表明索乐匹尼布未来在wAIHA治疗领域具有潜在的临床意义。

主要终点和次要终点数据8

在治疗起效时间方面，在起始就接受索乐匹尼布治疗的患者中，Hb水平较基线增加≥15 g/L的中位时间为1.3周。在整体患者人群中，接受索乐匹尼布治疗的患者达到Hb≥100 g/L，并且较基线增加≥20 g/L的中位时间为4.9周。此外，在持续缓解的作用方面，根据24周研究数据，索乐匹尼布治疗的中位缓解持续时间达到20.5周。

Hb 水平随时间的变化情况8

耐受性、紧急治疗、改善疲劳综合解读

长期使用糖皮质激素可能会导致多种系统的毒副作用，包括诱发或加重感染、破坏正常骨组织的骨形成与吸收平衡等9。在应用利妥昔单抗时，需要密切关注低丙种球蛋白血症等免疫缺陷以及潜在感染再激活的风险3。此外，脾切除术后感染风险有所增加3。

在ESLIM-02 II期研究中，没有患者因治疗期间出现的不良事件（TEAEs）而停药。与安慰剂相比，索乐匹尼布组在各级别TEAE的发生率均较低，且未观察到≥4级的不良事件。TEAE包括1/2级的γ-谷氨酰转移酶和肝酶升高等。这些数据或可表明，索乐匹尼布在wAIHA治疗中有望提供一种患者可耐受的治疗选择。

总体安全性情况8

常见的TEAE情况8

除上述结果外，索乐匹尼布在减少紧急治疗需求和改善患者疲劳症状方面也有一定的表现。在该研究中，紧急治疗被定义为包括红细胞输注、静脉注射免疫球蛋白和糖皮质激素在内的治疗措施。与安慰剂相比，在0至8周和0至24周的时间段内，索乐匹尼布组减少了紧急治疗的需求。在第5周至第24周期间，达95.2%的患者无需输血，减少了输血相关的风险。慢性病治疗功能评估－疲劳量表（FACIT-F）是一种用于评估患者疲劳程度的工具，其分数越高，表明疲劳程度越低，患者的生活质量越高。在8周和24周的评估中，与安慰剂组相比，索乐匹尼布组患者的FACIT-F评分比基线时提高。

紧急治疗和输血情况8

总结

此次公布的ESLIM-02研究结果为索乐匹尼布未来在wAIHA治疗中的潜在应用提供了证据。期待索乐匹尼布之后更多的研究结果的公布，以望进一步丰富wAIHA患者的治疗选择。

专家简介

韩冰 教授

北京协和医院血液内科主任医师，博士生导师

北京协和医院血液科红细胞疾病组组长

国际IPIG工作组核心成员

中华医学会血液学分会红细胞疾病组副主任委员

中华医学会血液学分会罕见病学组PNH组长

中华医学会老年医学会血液学分会第二届委员会红细胞疾病学术工作委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会副组长

中国女医师协会MDS疾病组副组长

北京癌症防治学会红细胞专委会副主任委员

白求恩精神研究会检验医学分会细胞形态学专业委员会副主任委员

中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断副主任委员

中华医学会老年血液分会常委

世界中医药联盟常务理事

北京罕见病学会委员

参考文献：

1. Barros MM, Blajchman MA, Bordin JO. Warm autoimmune hemolytic anemia: recent progress in understanding the immunobiology and the treatment. Transfus Med Rev. 2010; 24(3):195‐210.

2. 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组，张连生，邵宗鸿，王化泉，李莉娟，何广胜.中国成人自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（2023年版）.中华血液学杂志，2023,44(1):12-18.

3. Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune haemolytic anemia. Am J Hematol. 2002; 69:258–271.

4. 中华人民共和国国家卫生健康委员会.自身免疫性溶血性贫血诊疗指南(2022年版)[J].全科医学临床与教育, 2022(020-005).

5. Cai Y, He J, Wu Z, He W, Dai X, Xu Y, Cheng M, Yang N, Ren Y, Wang G, Wang J, Sai Y, Jia H, Dai G, Li X, Su W. Preclinical Pharmacology Characterization of Sovleplenib (HMPL-523), an Orally Available SYK Inhibitor. J Pharmacol Exp Ther. 2024 Jan 2;388(1):156-170.

6. Adapted from cines DB, Blanchette vs.N Engl J Med. 2002,346(13): 995-1008.

7. Liu X, Zhou H, Hu Y, Yin J, Li J, Chen W, Huang R, Gong Y, Luo C, Mei H, Ding B, Gu C, Sun H, Leng Y, Ji D, Li Y, Yin H, Shi H, Chen K, Wang J, Fan S, Su W, Yang R. Sovleplenib (HMPL-523), a novel SYK inhibitor, for patients with primary immune thrombocytopenia in China: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b/2 study. Lancet Haematol. 2023 Jun;10(6):e406-e418.

9. 江峰锦,白乐,余泽波,等.自身免疫性溶血性贫血的诊疗进展[J].临床输血与检验,2023,25(05):692-698.

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