编者按：CAR-T细胞疗法是近年来癌症治疗领域的重要进展，尤其在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）等血液肿瘤的治疗中取得了显著成效。然而，这种疗法也伴随着一系列副作用，其中血液学毒性是一个不容忽视的问题。近期，Blood发表了一篇题为“ALL-Hematotox模型开发：预测B-ALL患者CAR-T治疗后血液学毒性”的论文，通过开发ALL-Hematotox评分系统，提供了广泛可接受的适用于B-ALL患者CAR-T治疗后血细胞减少的预测模型。

 

免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）是B细胞靶向的CAR-T细胞疗法中一个主要的并发症。虽然在大B细胞淋巴瘤（LBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和多发性骨髓瘤（MM）中已有对ICAHT发生率和严重程度的研究，但在B-ALL中尚未有相关描述。本研究旨在评估ICAHT在B-ALL中的早期分级，并评估CAR-HEMATOTOX（CAR-HT）模型在预测B-ALL患者接受CAR-T细胞治疗后严重持续性中性粒细胞减少症[定义为绝对中性粒细胞计数（ANC）<500/μL持续≥14天]方面的适用性，并根据需要改进该模型，以适应B-ALL患者群体。
 

本研究是一项机构审查委员会批准的回顾性分析，纳入了2012年7月至2023年6月间在国家卫生研究院（NIH）国家癌症研究所（NCI）4项I期临床试验中，接受CD19和/或CD22靶向CAR-T细胞治疗的复发/难治性（r/r）B-ALL儿童、青少年和年轻成人患者。患者中位年龄为16岁，男性占69%。中位既往治疗线数为5，56%的患者在既往异基因造血干细胞移植（HSCT）后复发。患者接受的CAR-T细胞制品类型多样，包括CD19/28z、CD22/41BB以及CD19/CD22双靶向CAR-T细胞产品。

 

在骨髓（BM）受累的患者（n=151）中，基线中位骨髓疾病负荷为27%，这些检测是在淋巴细胞耗竭（LD）前中位12天进行的。其中，36%的患者为M1型骨髓（骨髓原始细胞<5%）；13%的患者为M2型骨髓（骨髓原始细胞5%～25%）；51%的患者为M3型骨髓（骨髓原始细胞>25%）。有100名（65%）患者被认为疾病负荷高。总体完全缓解（CR）率为73%。3级或以上细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为19%。

 

研究发现，患者基线时中位绝对中性粒细胞计数（ANC）为1370/μL，中位血小板计数为124×103/μL。重度中性粒细胞减少的中位持续时间为13天，49%的患者出现了严重持续性中性粒细胞减少症。此外，62%的患者在D30时存在3级或4级中性粒细胞减少，40%的患者存在3级或4级血小板减少，且仅有39%的患者在D30时同时恢复了ANC和血小板计数。
 

图1. B-ALL患者基线血细胞减少和CAR-T细胞治疗后的血液学毒性

 

将CAR-HT模型应用于B-ALL患者队列后，结果显示该模型与严重持续性中性粒细胞减少症存在关联（AUC = 0.74，P=0.001），但其在B-ALL中的风险分层能力有限。具体表现为，87%的患者被归类为高风险（HR）组，远高于实际发生严重持续性中性粒细胞减少症的患者比例（49%）。这表明CAR-HT模型在B-ALL中的适用性需要进一步优化。
 

图2. CAR-HT在B-ALL队列中的应用

 

基于骨髓（BM）疾病负担与输注后中性粒细胞减少症之间的显著关联（r= 0.64，P<0.0001），研究团队开发了ALL-HT评分系统，将BM疾病负担纳入模型，取代了CAR-HT中的铁蛋白指标。ALL-HT模型包括以下变量：BM疾病负担、血红蛋白、ANC、C反应蛋白（CRP）和血小板计数。

 

验证结果显示，ALL-HT模型在预测严重持续性中性粒细胞减少症方面表现出色，曲线下面积（AUC）为0.84（P <0.0001）。ALL-HT模型能够更准确地识别高风险患者，这些患者具有更多的累计中性粒细胞减少天数、更低的完全缓解率以及更短的中位总生存期（OS）。例如，ALL-HT HR组患者的中位OS为9.8个月，而LR组患者为24个月（log-rank P=0.0002）。外部验证与模型比较。

 

图3. CAR-HT在B-ALL队列中的应用

 

为了进一步验证ALL-HT模型的可靠性，研究团队在两个独立的外部队列（MSK和SCH队列）中进行了测试。结果显示，ALL-HT模型在这些外部队列中同样表现出色，AUC分别为0.89（P<0.0001）和0.90（P<0.0001）。与CAR-HT及其变体相比，ALL-HT模型在区分LR和HR患者方面具有明显优势，且在预测患者预后方面也更为准确。
 

图4. 在2个独立的B-ALL队列中验证ALL-HT

总之，ALL-HT模型通过纳入骨髓疾病负担这一关键因素，改进了CAR-HT模型在B-ALL患者中的适用性，能够更准确地预测CAR-T细胞治疗后的血液毒性，并与患者的生存结局相关联。该研究为B-ALL患者接受CAR-T细胞治疗后的血液毒性管理提供了新的预测工具，有助于指导临床决策，优化患者的治疗策略，特别是在高疾病负担和基线血液毒性明显的患者中。此外，ALL-HT模型的验证和应用强调了在CAR-T细胞治疗前评估骨髓疾病负担的重要性，并为未来的研究和临床实践提供了有价值的参考。

 

参考文献：Nair MS, Silbert SK, Rejeski K, et al. Development of ALL-Hematotox: predicting post-CAR T-cell hematotoxicity in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2025 Mar 13;145(11):1136-1148. doi: 10.1182/blood.2024025910. PMID: 39561284.