欧洲血液协会（EHA）年会作为血液领域最具影响力的国际学术会议之一，每年都汇聚了全球众多专家学者，旨在共同分享并深入探讨血液领域的创新理念及最新的科学与临床研究进展，推动血液领域的持续发展。在本届大会上，公布了红细胞成熟剂罗特西普治疗较低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）相关研究的最新结果，展示了良好的治疗潜力。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀上海市第六人民医院血液科主任、上海血研所副所长常春康教授深入解读领域现状及研究内容，以期为临床实践提供参考。
常春康 教授
主任医师，博士生导师
上海市第六人民医院血液科主任，上海血研所副所长
中国老年血液学会副会长
MDS专委会主任委员
中国血液医师协会委员
中华医学会血液学会红细胞学组委员
医促会血液学会委员
中国抗癌协会（CACA）MDS/MPN学组副组长
CSCO中国抗白血病联盟委员
中国免疫血液学会委员
中国罕见血液病工作组委员
上海血液学会副主任委员
红细胞学组组长
CACA上海抗癌协会理事
上海血液肿瘤副主任委员
上海市医学领军人才
中华血液杂志编委
中国实验血液学杂志编委
在国内外核心期刊发表论文300余篇，其中包括Nature communication、Blood、Pnas、Hematologica、BJH等SCI论文100余篇
盘点领域现状，开启「罗」绮前程
LR-MDS作为一种常见的MDS亚型1，近年来逐渐获得越来越多的重视。常春康教授表示，细胞遗传学和分子生物学领域的快速发展为深入理解MDS提供了新的视角和治疗方法。目前，医学界已经认识到MDS与白血病之间虽有联系，但亦存在明显的区别。而近年来MDS分型的细化，更是显著提升了MDS的诊断精度。
然而，常教授强调，在MDS治疗领域，仍存在大量未被充分满足的临床需求。特别是LR-MDS患者约有90%伴有贫血2，而传统治疗方法较为单一，主要依赖造血原料的补充和红细胞生成刺激剂（ESA）。在成分输血方面，国内现行的输血标准与国际标准之间仍存在差距，且由于血源紧张及分布不均等情况，导致无法满足患者的实际需求。同时，接受输血治疗的患者还面临着感染、心血管疾病等合并症发生率增高的风险3。
常春康教授指出，临床上，大约有50%至60%的患者接受促红细胞生成素（EPO）治疗。但是，随着EPO在临床中的广泛应用，其局限性也日渐显现。例如，治疗前若患者体内EPO水平偏高，则可能预示着对EPO类药物的反应不佳。此外，EPO治疗两年左右可能引发EPO抵抗。因此，从临床实际出发，医学界迫切需要从新的维度寻求治疗突破。
在这一背景下，红细胞成熟剂罗特西普作为一种创新疗法，为MDS患者带来了治疗曙光。罗特西普是一种由修饰后的ⅡB型激活素受体（ActR ⅡB）的细胞外结构域与人免疫球蛋白G1的Fc结构域融合而成的重组融合蛋白，能够降低对红细胞成熟具有抑制作用的SMAD2/3信号，下调TGF-β信号通路，解除终末分化阻滞，最终促进晚期红细胞成熟4。已经在MDS患者中，展现出了显著的临床效果5。
因此，对于MDS患者而言，红细胞成熟剂等创新药物的应用有望显著突破现有治疗局限，满足当前尚未满足的临床需求。通过科学合理地应用这些新药，有望降低患者对输血的依赖，提升生活质量，延长生存期，并有效延缓向高危MDS或白血病的转化。
珪璋「特」达，罗特西普疗效优势愈发显著
COMMANDS研究通过将罗特西普与ESA进行头对头比较，深入探究了罗特西普在治疗LR-MDS方面的疗效与安全性。根据EHA上最新发布的研究数据（P785）6，随着随访时间的延长，罗特西普的疗效获益愈发显著，进一步确认了其能为输血依赖的LR-MDS患者带来高效且持久的治疗受益，且安全性可控。
对于主要终点的指标，罗特西普组高达70.9%的患者实现了摆脱红细胞输注（RBC-TI）时长≥12周，并且平均血红蛋白（Hb）增加≥1.5 g/dL，而ESA组仅有43.1%的患者达到此终点（图1）。在次要终点方面，不论是在RBC-TI≥12周、RBC-TI≥24周，还是红系血液学改善（HI-E）≥8周等评估标准上，罗特西普组均显示出更好的获益（图1）。特别值得注意的是，在红细胞输注量减少≥50%并持续≥12周的评估中，罗特西普组的有效率高达83.0%，显著优于ESA组的66.9%（图2）。此外，罗特西普组RBC-TI≥12周的中位应答持续时间长达126.6周，比ESA组（75.6周）长近1年（P=0.0055）。这些结果有力证明了罗特西普治疗能显著并持续地延迟和减少输血需求。
图2. 红细胞输注量减少≥50%并持续≥12周的情况
图3. 红细胞输注量减少≥50%的持续时间
罗特西普在有效提升且持续增长Hb水平方面表现出色，相较于ESA组，显著增加Hb水平。在1至24周期间，接受罗特西普治疗的患者中，高达74.2%实现了Hb增加≥1.5 g/dL，而ESA组仅为52.5%（P<0.0001）。具体到平均Hb水平变化，罗特西普组为2.0 g/dL（SD，1.14），ESA组则为1.5 g/dL（SD，1.12）（图4）。
图4. 与基线相比，随时间变化的Hb水平变化情况
常春康教授提到，对于长期依赖输血的患者而言，其生活质量受到严重制约，甚至影响到日常的基本活动。COMMANDS研究则深入探讨了Hb与生活质量之间的关系（P774）7，结果显示，Hb水平的提高对于缓解贫血症状和改善生活质量至关重要，特别是Hb水平≥10 g/dL的影响最为显著。令人振奋的是，罗特西普组不仅在Hb水平增加上超越了ESA组，其在达到10 g/dL这一关键阈值的比例上也显著高于后者（图5），这表明相较于ESA，罗特西普组在改善患者生活质量和贫血相关症状方面拥有更强大的潜力。此外，尽管在COMMANDS研究中，两种治疗组的部分患者都经历了剂量增加的情况，但是对于那些接受1.0 mg/kg罗特西普治疗后未能达到10-12 g/dL目标范围，且治疗期间Hb水平增加不足1.5 g/dL的患者，通过增加剂量，其Hb水平多数能够得到有效提升。
图5. 在意向治疗（ITT）人群中，两组在第25周第1天的Hb水平
COMMANDS研究不仅揭示了罗特西普对红系的积极改善，同时也进一步探索了其在粒系和巨核系中的影响（P780）8。结果显示，在所有可评估的患者中，1-24周和第1-48周期间，罗特西普组实现血液学改善-中性粒细胞反应（HI-N）和血液学改善-血小板反应（HI-P）的比例较高，且平均增长水平亦显著高于ESA组（图6）。该数据表明，罗特西普治疗对于LR-MDS患者的三系细胞具有显著的正面影响。
图6. HI-E、HI-N和HI-P的情况
综上所述，COMMANDS研究为罗特西普一线治疗LR-MDS的有效性提供了坚实的循证医学证据，不仅证明了罗特西普在疗效上超越了ESA，更在改善患者生活质量方面展现了卓越的效果。
贯通中「西」，获益同辉
作为MEDALIST的桥接研究，MDS-004研究旨在评估罗特西普在输血依赖的LR-MDS伴环状铁粒幼红细胞（RS）的亚洲（包括中国）患者中的有效性和安全性（P1898）9。常春康教授分享了这两项研究在入组患者的基线特征上存在的区别。首先，中国患者的平均年龄为63岁，相对较年轻，低于MEDALIST研究中的71岁。其次，中国患者的平均Hb水平仅为5.2 g/dL，低于MEDALIST研究中的7.6 g/dL。此外，需要特别关注的是，高达95%的中国患者EPO≥500 U/L，远高于MEDALIST研究中的14%。同时，还有45%的中国患者之前并未接受过ESA治疗（MEDALIST为3%），55%接受过ESA治疗的患者均为ESA难治或耐受性差。这些基线数据揭示了MDS-004研究涵盖的中国患者群体病情更为严重。
图7. MDS-004研究基线特征
然而，即便面对更为严峻的挑战，罗特西普依然展现出了卓越的疗效。MDS-004研究表明，罗特西普在亚洲人群的总体结果与MEDALIST研究中观察到的结果一致。在ITT患者中，有60%的患者RBC-TI≥8周，中位持续时间达到24.4周。RBC-TI≥12周的患者占比达到43%，同时mHI-E率也高达63%。在安全性评估中，安全性概况与既往一致，无新的安全信号。治疗过程中发生3/4级治疗期间的不良事件（TEAE）的患者占33%，且未报告任何5级TEAE。最常见的TEAEs包括COVID-19（33%）、上呼吸道感染（23%）以及腹泻（17%）。令人惊喜的是，在治疗期间，未观察到任何病例进展为急性髓系白血病（AML）或较高危MDS的情况。这些发现表明罗特西普为那些基线EPO水平偏高且不宜接受ESA治疗的LR MDS-RS患者带来了治疗上的积极前景，可作为有效且耐受性良好的替代治疗选择。
目前，罗特西普在MDS领域的新适应症上市申请已获得受理。常教授展望未来，认为随着罗特西普MDS适应症正式获批并被纳入医保，其药物的可及性将得到显著提升，从而更加切实地满足那些因无法输血且贫血状况难以改善的中国患者的迫切需求。
德音「普」被，未来可期
现如今，MDS的治疗策略呈现多元化趋势。罗特西普的引入，无疑为MDS治疗领域带来了划时代的改变，不仅体现在治疗效果上，更在于对整体治疗格局的深远影响。常教授指出，在国际上，罗特西普已成为推荐的一线治疗选择。对于那些EPO≥500 U/L且缺乏有效治疗手段的患者群体，罗特西普的应用同样至关重要，有望帮助他们走出困境。ELEMENT-MDS研究和MAXILUS试验的开展，更是将罗特西普的应用范围推向了新的宽度。ELEMENT-MDS研究致力于探索罗特西普在非输血依赖的患者中的疗效，而MAXILUS试验则进一步探讨了罗特西普在输血依赖的较低危MDS患者中以最大剂量起始的疗效和安全性。相信这些研究的后续进展，将进一步革新MDS的治疗模式，有望为更多患者带来福音。此外，随着新型药物的持续研发，预计将有更多创新药物逐步纳入治疗体系，为患者带来更为全面和有效的治疗选择。
随着我国规范化诊疗体系的深入实施和医疗技术的稳步发展，MDS治疗领域已经取得了显著的进步，我国与国际先进诊疗水平的差距正逐步缩小。常教授提到，越来越多的国内医学中心积极参与到MDS国际临床试验中，这一举措不仅极大提升了MDS的管理和诊疗水平，更凸显了我国对国际医学研究的重要贡献。我们有充分的理由坚信，随着罗特西普等新型药物的广泛应用和更多创新药物的研发成功，MDS治疗领域将迎来更加光明且充满希望的未来。
参考文献：
1. Greenberg PL, et al. Blood. 2012;120:2454–2465
2. Zeidan AM, et al. Blood Rev. 2019;34:1–15
3. Goldberg SL, et al. J Clin Oncol. 2010;28:2847–2852
4. Taher AT, et al. Expert Opin Biol Ther, 2021, 21(11):1363-1371.
5. Platzbecker U, et al. Lancet, 2023, 402(10399):373-385
6. Valeria Santini, et al. 2024 EHA. P785
7. Esther N. Oliva, et al. 2024 EHA. P774
8. Guillermo GM,et al. 2024 EHA. P780
9. Zhijian Xiao, et al. 2024 EHA. P1898