2023年12月9~12日, 万众瞩目的第65届美国血液学会(ASH)年会在美国圣地亚哥隆重召开, 面对血液肿瘤领域一年一度的顶级盛宴,《肿瘤瞭望-血液时讯》前方报道团队深入一线, 直击国际前沿进展。在急性髓细胞白血病（AML）治疗方面, 为了更为全面掌握国内外进展和动态,《肿瘤瞭望-血液时讯》在现场特邀英国伦敦国王学院Jad Othman教授及中山大学肿瘤防治中心梁洋教授, 围绕AML治疗进展进行了中外专家对话, 现将采访内容整理如下。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：请谈一谈AML治疗的新药进展？

Jad Othman教授：多年来, AML领域的新药进展较为匮乏。但在2017年之后, AML治疗上开始涌现出一定的新药, BCL-2抑制剂venetoclax、FLT3抑制剂和IDH抑制剂是其中最为重要的发现, 目前在全球范围内获批用于AML治疗。近年来, 新型靶向药物是AML的主要进展, 其中Menin抑制剂是最令人鼓舞的, 是一种可靶向破坏Menin-MLL蛋白与蛋白相互作用的小分子抑制剂,在早期单臂临床研究显示, Menin抑制剂单药对于KMT2A重排(KMT2Ar)和NPM1突变(NPM1c)的AML患者均有效, 目前随机对照研究正在探索Menin抑制剂与其他药物的联合方案在AML治疗中的作用。此外, 诸如CD47单抗Magrolimab在AML治疗中的进展也是令人欣喜, 但目前关于该药的部分III期临床研究因各种原因而终止或暂停了,我们期待后续的研究进展。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：本次会议上, 您团队的一项研究分析了UK NCRI AML17和AML19, 请您解读一下其研究内容？

Jad Othman教授：本次大会上, 我们代表NCRI工作组报告了一项研究,该研究综合分析了AML17和AML19研究的数据, 并且主要是针对于NPM1突变的AML患者, 我们希望解决的问题是: 在达到第一次缓解时, 如何正确筛选出需要接受异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)的NPM1突变AML患者。通常情况下, Allo-HSCT一般应用于预后不良的高危AML患者中, 而并不常规用于低中危的AML患者, 而NPM1突变同时伴有FLT3-ITD突变的AML患者被认为是最应当接受Allo-HSCT治疗的, 尤其是高等位基因比(high allelic ratio)的FLT3-ITD突变, 而仅有NPM1突变的AML患者则并不需要接受Allo-HSCT。

在我们开展的这项联合研究中, 共有737例NPM1突变的AML患者在接受2个周期治疗后达到第一次缓解并且获得了外周血微小残留病(MRD)的检测结果, 通过分析发现: ①在达到第一次缓解时, MRD阴性的NPM1突变AML患者接受Allo-HSCT治疗后并不能提升其总体生存(OS), 仅能在一定程度上降低复发率和改善无复发生存(RFS) ②与之相反, MRD阳性的NPM1突变AML患者接受Allo-HSCT治疗能带来显著的生存获益, 能将患者的3年OS从24%(未接受allo-HSCT的患者)提升至61%(接受Allo-HSCT的患者)。

该研究表明, MRD状态是筛选NPM1突变AML患者在达到第一次缓解时是否需要接受Allo-HSCT的最重要因素。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：梁教授, 您团队在本次大会上也有多项关于AML的研究, 请您分享一下？

梁洋教授：本次ASH会议上, 我代表多中心临床研究团队进行了一项口头报告的发言, 探讨了venetoclax联合阿扎胞苷(azacitidine)和CAG方案(即G-CSF、低剂量阿糖胞苷、阿克拉霉素)在新诊断、适合高强度化疗的年轻AML患者中的疗效。AML是一类严重危及生命的恶性血液肿瘤, 在老年群体中的发病率增加, DA方案(阿糖胞苷/柔红霉素)在多年来被认为是AML的标准治疗方案, 但是该方案存在一定的问题, 例如, 在真实世界中, 有大约40%~50%的AML患者无法接受或耐受DA方案（又称之为3+7方案）, 而对于细胞遗传学高危的AML患者而言, 3+7方案的缓解率也仅有40%左右, 因此我们亟待探寻能进一步改善AML患者完全缓解率(CR)和生存率的治疗方案。

近期发表的另一项研究中显示, venetoclax联合DA方案能使AML患者的CR率达到91%以上, 其结果发表于2021年的The Lancet Haematology期刊上。CAG方案(G-CSF/低剂量阿糖胞苷/阿克拉霉素)是由日本血液学者在上世纪90年代首先应用于AML治疗, 其对于AML患者的缓解率大约为40%~60%左右, 中位总体生存(mOS)约为10~15个月。一般而言, DA、VA(venetoclax+阿糖胞苷)和CAG方案是AML常用的三大治疗方案, 其带来的完全缓解率(CR)和中位OS在AML患者中基本相似, 因此在venetoclax联合DA方案获得良好疗效的启示下, 我们团队想进一步探讨venetoclax联合azacitidine和CAG方案在AML患者中的疗效, 值得指出的是, CAG方案在亚洲患者中应用较多, 缓解率也不错。

本研究截止投稿前共入组了37例AML患者, 分析了其中32例患者, 结果显示: 复合完全缓解(CRc)可达到90%, 中位随访5.7个月发现, 总体生存(OS)和无白血病生存率(LFS)超过90%,中位OS和LFS尚未达到。更为重要的是, 在不良反应(AEs)方面, 该方案的3~4级骨髓抑制发生率明显低于IDA方案(阿糖胞苷+去甲柔红霉素), 接下来我们计划扩大研究队列来进一步探索。

另外, 我们团队还有两项poster研究入选, 其中一项研究显示, 单细胞分析表明SRSF2和TET2共突变能导致骨髓增生异常综合征(MDS)造血偏差。而在另外一项研究中我们发现, FLT3-ITD突变的AML患者中通过上调CD47表达进而诱导了免疫逃逸的发生, 这有可能为未来AML治疗方案的设计带来一些启示。