Wiskott-Aldrich综合征（WAS）是一种罕见的X连锁原发性免疫缺陷病，以血小板减少、湿疹和复发性感染为特征，严重威胁患儿生命。传统的造血干细胞移植（HSCT）虽可治愈，但面临供体来源受限、移植物抗宿主病（GvHD）风险及预处理相关毒性等重大挑战。随着基因治疗技术的飞速发展，一种针对患者自身细胞进行基因修饰的新型疗法为WAS患者带来了新希望。本文基于意大利圣拉斐尔科学研究所Francesca Ferrua教授的专业分享，深入探讨了以慢病毒载体为基础的自体造血干细胞基因疗法（ETUVETIDIGENE AUTOTEMCEL）的开发初衷、卓越疗效及其对未来临床实践的影响。Ferrua医生及其团队的工作，旨在从根本上克服传统移植的瓶颈，为患者提供一种更安全、普适性更强的根治性治疗选择。

Francesca Ferrua教授：我是意大利米兰圣拉斐尔科学研究所的儿科免疫学家，在Alessandro Aiuti教授领导的儿科免疫血液学部门从事研究与临床工作。

针对Wiskott-Aldrich综合征（WAS）开发的慢病毒载体介导的造血干细胞基因疗法，其根本初衷在于突破传统异基因造血干细胞移植的局限。该疗法具备三大核心优势：首先，作为一种自体治疗手段，它彻底摆脱了对人类白细胞抗原（HLA）全相合供体的依赖，理论上适用于所有患者。其次，由于回输的基因修饰细胞来源于患者自身，因此完全避免了移植物抗宿主病（GvHD）的风险。最后，与治疗相关的预处理方案强度得以降低，从而显著减少了预处理相关毒性的发生。

我们研究中最显著的发现是，患者在接受ETUVETIDIGENE AUTOTEMCEL治疗后，WAS相关并发症的发生率大幅降低。具体而言，患者在出血事件方面得到了有效保护，这得益于血小板计数上升、血小板体积恢复正常以及血小板功能得到纠正等多方面的协同改善。

在免疫系统方面，得益于治疗后的免疫重建，患者对严重感染的易感性也显著下降。所有这些临床获益的根基，在于基因校正后的造血干细胞能够在患者体内实现持久且稳定的植入，这一结果在长期随访中得到持续证实。这些功能正常的细胞可重新表达患者原本缺失的WAS蛋白，意味着该疗法能够从遗传根源上直接纠正致病缺陷。

目前，基因疗法已成为可替代传统造血干细胞移植的一种重要选择。在临床决策中，拥有多种有效的治疗选项至关重要，这使得医生能够根据每位患者的具体情况，与家庭共同商讨，选择最个体化的治疗方案。此外，基于近期发表的WAS自然史研究，我们认识到即使既往被归类为“轻型”的患者，随病程进展也面临出现严重并发症的风险。因此，当前的治疗理念强调，应在诊断确立后尽早启动关于根治性治疗的讨论，为每位患者制定长期管理的最佳策略。

展望未来，建立与深化跨国界、跨领域的科研与临床协作，对于共同攻克包括WAS在内的罕见疾病挑战，将具有深远意义。

Dr. Francesca Ferrua：I am a pediatric immunologist at the San Raffaele Scientific Institute in Milan, Italy, working in the Pediatric Immunohematology Unit under the direction of Professor Alessandro Aiuti.

The fundamental rationale for developing a lentiviral-mediated hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich Syndrome (WAS) was to overcome the limitations of traditional allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. This approach offers three key advantages. First, as an autologous treatment, it completely eliminates the dependency on a fully human leukocyte antigen (HLA)-matched donor, making it theoretically available to every patient. Second, because the genetically modified cells reinfused are derived from the patient themselves, the risk of graft-versus-host disease (GVHD) is entirely avoided. Finally, the therapy allows for the use of a reduced-intensity conditioning regimen, thereby significantly decreasing treatment-related toxicity.

The most significant finding from our research is a substantial reduction in WAS-related complications following treatment with etuvetidigene autotemcel. Specifically, patients achieved effective protection from bleeding events. This benefit stems from a combination of an increased platelet count, normalization of platelet volume, and, crucially, the functional correction of platelets.

Regarding the immune system, patients' susceptibility to severe infections markedly decreased due to successful immune reconstitution post-therapy. The foundation for all these clinical benefits is the durable and stable engraftment of gene-corrected hematopoietic stem cells within the patients, a result consistently confirmed through long-term follow-up. These functionally competent cells are able to restore expression of the WAS protein that is deficient in patients, meaning the therapy directly corrects the underlying genetic defect at its source.

Currently, gene therapy has emerged as a vital alternative to conventional hematopoietic stem cell transplantation. In clinical decision-making, having multiple effective treatment options is crucial. It enables physicians, in consultation with families, to select the most individualized treatment strategy based on each patient's specific circumstances. Furthermore, based on recent natural history studies of WAS, we now understand that even patients historically classified as having a "mild" phenotype remain at risk of developing serious disease-related complications over time. Consequently, the current treatment paradigm emphasizes the importance of initiating discussions about curative treatment options soon after diagnosis to formulate the optimal long-term management strategy for each individual patient.

Looking ahead, establishing and deepening cross-border, interdisciplinary research and clinical collaboration will be profoundly significant for collectively addressing the challenges of rare diseases, including WAS.

总结

Ferrua教授的阐述清晰地勾勒出了WAS治疗领域从“替代”走向“修复”的范式转变。以慢病毒为载体的自体造血干细胞基因疗法，不仅仅是增加了一种治疗选项，更是通过规避移植物抗宿主病风险、降低预处理毒性，并直接修正基因缺陷，为患者带来了生理性治愈的曙光。更重要的是，随着对疾病自然史认识的加深——即所谓的“轻症”患者亦难逃远期并发症——早期实施根治性干预的必要性愈发凸显。展望未来，WAS的治疗决策将更加依赖于精准评估与医患共同决策，而基因疗法凭借其独特优势，有望在个体化医疗时代成为越来越多患者的优选一线方案，最终重塑这一严重遗传性疾病的治疗标准与长期预后。