免疫疗法是近年来血液肿瘤治疗领域的研究热点，随着基因工程及分子生物学技术的发展及对肿瘤发病机制认识的不断深入，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法在临床中得到了广泛应用。CAR-T细胞疗法治疗难治/复发急性淋巴细胞白血病、难治侵袭性淋巴瘤、多发性骨髓瘤均取得了令人振奋的疗效，极大改善了患者的预后，但仍有相当一部分患者存在对治疗无应答或在短期内复发以及接受治疗后发生不可耐受的细胞因子释放综合征等不良反应的问题，减轻CAR-T治疗毒副作用及临床长期应答疗效的研究还存在许多挑战和机遇。2024年1月5~7日，第四届中国血液学科发展大会（CASH）在天津市盛大开幕，天津医科大学总医院付蓉教授带来了题为《CAR-T治疗相关血液学毒性研究进展》的精彩演讲，并在接受《肿瘤瞭望-血液时讯》的采访中介绍了CAR-T治疗相关血液学毒性的识别、管理等研究进展。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：CAR-T改变了很多血液恶性肿瘤的治疗格局，然而随之而来的相关毒副作用也是必须面对的问题，请问近年来在CAR-T治疗相关血液学毒性方面有哪些重要研究进展？

付蓉教授：首先CAR-T治疗已经应用了几年的时间，CAR-T在骨髓瘤、淋巴瘤中的正向疗效得到了普遍的认可，给许多患者带了缓解率和生存期上的获益，而随之而来的CAR-T治疗的安全性也成为广受关注的热点问题。既往大家对其安全性更多地关注在细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）两大不良反应上，随着临床经验的不断积累，这两个不良反应的治疗难度大大降低。而CAR-T的治疗还有第三个发生率较高的不良反应，即血液学毒性。CAR-T治疗相关血液学毒性主要表现为血细胞减少，具体可分为三种情况：第一种是早期血液学毒性，其发生时间一般在CAR-T治疗后30天之内；第二种是短期毒性，其发生时间一般在CAR-T治疗后30天到90天；第三种是持续性的血液学毒性，其发生时间一般超过90天，在临床上比较棘手。持续性的血液学毒性占所有血液学毒性的15%～20%，CAR-T治疗后的血液学毒性应引起广大血液学工作者的关注。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：CAR-T疗法相关血液毒性有其独特的特征，请您谈谈如何识别CAR-T细胞疗法相关血液毒性，以及如何管理这些毒副作用？

付蓉教授：在讨论“CAR-T治疗后的血液学毒性如何管理”的问题之前，我们首先应该弄清楚 CAR-T治疗相关血液学毒性的发生机制。目前认为CAR-T治疗后的血液学毒性与以下因素有关：第一个因素是疾病的前期情况、患者的基线情况，比如患者前期接受了大剂量、多疗程的细胞毒性药物治疗，患者疾病分级较低、骨髓储备功能较差、年龄较大等，均与血细胞减少有一定关系。第二个因素是高炎症反应状态，包括CAR-T治疗后刺激机体释放大量的炎性细胞因子，重度CRS患者均伴有血液学毒性。第三个因素是嗜血细胞综合征或巨噬细胞活化综合征，CAR-T细胞进入体内导致免疫系统被激活，释放大量炎性细胞因子，这些炎症细胞因子也会激活巨噬细胞，一旦巨噬细胞被激活，就会发生类似自身免疫性疾病在急性发作期出现的巨噬细胞活化综合征。其他因素也会造成血细胞减少，例如体液免疫功能的受损，CAR-T治疗后很多患者会出现B细胞减少或功能障碍，这种B细胞缺乏症有些患者甚至会持续一年以上的时间。此外，机体的CD4数量减少、功能下降，体液和细胞免疫均受到损害，血细胞也会随之减少。

目前针对CAR-T引起的血液学毒性的发病机制，还没有更深入的研究。我认为，无论是研究CAR-T的血液学工作者，还是骨髓衰竭领域的专家，都应该共同探索CAR-T治疗后血细胞减少的发生机制。在了解发病机制的基础上，探讨治疗会相对更容易。到目前为止，CAR-T治疗后的血细胞减少主要停留在支持治疗的阶段，例如血细胞太少，可以应用成分输血或粒细胞集落刺激因子（G-CSF） ，包括促红细胞生成素（EPO）以及血小板生成素（TPO）受体激动剂等。另外如果发生嗜血细胞综合征，那么应该按照嗜血细胞综合征来处理，比如使用达沙替尼、IL-6受体抑制剂托妥珠单抗、γ干扰素抑制剂等。其他我认为应该具体问题具体分析，比如我们科室曾经遇到过CAR-T治疗后超过100天的持续性血细胞减少患者，在给予促造血的同时，也加上了西罗莫司这样的免疫抑制剂治疗，最终使患者血象得以恢复，这例患者到目前已经随访了数年时间，疗效仍然非常好。还有一例弥漫大B细胞淋巴瘤患者，经历了非常艰难的血细胞减少的治疗过程，验证了CAR-T的良好疗效，一直没有复发。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：本次会议上，您认为还有哪些亮点内容可以与我们分享？

付蓉教授：本次会议在CAR-T治疗后的正向疗效方面的亮点内容，比如国内的人源靶向B细胞成熟抗原（B Cell Maturation Antigen，BCMA） CAR-T，由邱录贵教授牵头的临床试验入组100多例患者，到目前为止已经随访18个月，疗效非常好，客观缓解率(ORR)率达99%，完全缓解率（CR）达80%以上，甚至有80%的患者能够持续12个月以上达到微小残留病（MRD）阴性。所以我认为针对复发/难治性疾病，当时临床试验入组的都是治疗三四线以上患者，CAR-T治疗能达到如此好的疗效，相当令人振奋。这些试验结果都说明CAR-T的应用前景非常可观，且临床试验和真实世界的数据均显示CAR-T可能是未来血液肿瘤免疫治疗的重要方向。

对于CAR-T的管理，无论正向疗效还是不良反应，我们都应该给予全面关注、全方位管理，两手都要抓，两手都要硬，这样才能使患者既不至于丧失好的疗效，也不至于因为严重的血细胞减少而出现无复发死亡。

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付蓉教授