编者按：在淋巴瘤免疫治疗的新进展中，PD-1/PD-L1单抗联合方案以其独特精准调控免疫反应的特点，逐渐成为前沿探索热点，展现出在提升疗效和确保安全性方面的巨大潜力，为淋巴瘤患者提供了更多治疗选择，有望进一步改善患者的生存质量和预后。在近期召开的“2024年金陵淋巴肿瘤论坛”上，中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授带了题为“淋巴瘤免疫治疗新进展：PD-1/PD-L1单抗联合方案的临床应用探索”的精彩报告。会后，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀黄慧强教授接受采访，围绕该话题做进一步分享。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：PD-1/PD-L1单抗作为新兴的免疫治疗手段，在多种肿瘤治疗中取得了显著成果。在淋巴瘤治疗领域，PD-1/PD-L1单抗单药应用的效果如何？

黄慧强教授：免疫治疗是一个相当广泛且进步巨大的领域。从早年的CD20单抗到如今的PD-1单抗，我们见证了重要的阶段性进展。现在，我们还有双抗、ADC药物、CAR-T细胞治疗等，这些与传统治疗共同推动着血液肿瘤乃至所有肿瘤治疗的发展，让人耳目一新，备受鼓舞。我今天讲的专题中的一个研究是关于PD-1/PD-L1。对于免疫治疗或其他任何治疗方法评价时，需要综合考虑其有效性、安全性和可及性。在中国，已有多个PD-1/PD-L1药物上市，包括国内外品牌，这为我们进行更深入的研究提供了很好的机会。PD-1单抗在全球已有多个适应证获批，包括淋巴瘤。例如，在复发/难治性霍奇金淋巴瘤中，PD-1单药治疗显示出不错的效果。此外，在探索大B细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤等疾病免疫治疗中，我们也看到了PD-1/PD-L1的治疗潜力。然而，单药治疗的有效比例和缓解质量仍有待提高。从医生和患者的角度来看，我们期待更好的缓解治疗、更长的缓解时间和更小的毒性。因此，这个领域非常值得进一步探讨。为此，我们多年来已经开展了一些相关临床和基础研究。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您如何看待PD-1/PD-L1单抗联合其他治疗方案（如化疗、靶向治疗等）在淋巴瘤治疗中的应用？有哪些已经取得显著成效的联合治疗方案可以分享给我们？

黄慧强教授：联合治疗是一个很好的提升免疫疗效的方法。在化疗时代，我们就已经看到联合治疗的效果，到了免疫治疗时代，这种方法依然有效。因为肿瘤具有很强的异质性，没有一种方法可以彻底克服所有患者的异质性，或者说消灭所有肿瘤的克隆。因此，免疫治疗的联合在基础研究中进行了大量探索。以PD-1为例，它与放疗、化疗以及多种靶向治疗，如Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、表观遗传药物等，都存在协同作用。当然，对于每个患者不同的治疗阶段，我们需要探索哪种联合治疗方式更为有效。虽然目前还无法给出明确答案，但我们正在努力研究各种组合，以提高疗效，并确保治疗的安全性和性价比。在联合治疗的实践中，霍奇金淋巴瘤是一个很好的例证。PD-1单药治疗有效，与化疗、CD30单抗甚至移植联合使用，可以进一步提高疗效。这些都是大家比较熟悉的内容。

结合我今天的讲题，重点谈谈如何提高疗效。以NK/T细胞淋巴瘤为例，一线治疗从放疗、化疗到培门冬酶或门冬酰胺酶等药物。然而，这些治疗方法的效果并不总是理想，特别是对于晚期患者。化疗只能解决大约50%的问题，即使进行了自体移植，仍有约40%的患者会复发。虽然PD-1治疗有一定疗效，但效果仍不够理想。因此，通过联合治疗来寻求更好的解决方案。我们选取的联合治疗方式包括化疗和表观遗传药物。在NK/T细胞淋巴瘤中，表观遗传异常是一个常见的预后不良因素。克服这种异常有可能提高疗效，并且有理论基础支持这种联合治疗。临床前研究联合治疗后，可以观察到T细胞耗竭减少、Treg细胞明显减少、间充质干细胞（MSC）表达提高以及NK细胞活性增强等。我们采用PD-1单抗联合西达本胺，共治疗36例患者，并进行了长期随访，中位随访时间为3至4年。结果显示，有效率近60%，完全缓解（CR）率近50%，并且维持时间较长，其中有10多例患者维持时间超过数年。这在此前是难以想象的，因为没有使用高强度的化疗或自体移植巩固，而只采用了简单的Chemo-free方案，部分患者就可以达到到令人鼓舞的结果。

此外，我们在B细胞淋巴瘤中也看到了联合治疗的效果。在老年初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，化疗较难提高疗效。然而，我们的基础研究支持使用PD-1这类药物来解决问题。因此，我们尝试将PD-1与CD20单抗联合使用作为一线治疗部分。与R-CHOP序贯进行，为了避免与R-CHOP方案同时使用可能产生不良反应，我们先使用PD-1加CD20单抗治疗一段时间，然后停用PD-1和R成分，再改用标准的R-CHOP方案。结果显示，在没有化疗之前，PD-1加CD20单抗的有效率已经达到约60%，CR率约为50%。在停止免疫治疗并转入标准R-CHOP方案后，患者很快获得有效率和CR率的进一步提升。总体来看，与单纯的R-CHOP方案相比，免疫联合治疗有望提高疗效并改善了总体生存情况。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：表观遗传学调控与PD-1抗体之间的协同作用为淋巴瘤免疫治疗提供了新的思路。您如何看待PD-1单抗联合组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂这种联合策略在淋巴瘤治疗中的未来应用前景？

黄慧强教授：我们前面也提到过，由于肿瘤的异质性很强，目前还没有一种药物，能够完全战胜所有患者的肿瘤，包括CAR-T和双抗。每种治疗方法都有其盲区，无法对所有患者都达到100%的有效率。从目前的数据来看，包含表观调控的免疫治疗方案确实能为部分患者带来良好的效果。当然，这个领域仍然值得我们深入探讨，比如哪些患者会对该方案有效，哪些患者无效。我们需要对这些患者进行分类，以便更好地优化治疗方案。我认为，未来这种治疗方案有可能成为复发难治，特别是发展缓慢的老年患者的一种解决方案，甚至可以说是中国式的解决方案。虽然这个领域相对较为冷门，大家可能更关注双抗、ADC等高大上的药物，但我们作为研究者，从现有药物中找到新的组合、新的规律和结果，仍然具有重要意义。我希望各位淋巴瘤和血液科的医生能够关注这个领域，并为有需要的患者进行尝试。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：尽管PD-1/PD-L1单抗联合方案在淋巴瘤治疗中显示出潜力，但免疫相关不良反应（irAEs）仍然是一个值得关注的问题。请问您在探索联合治疗方案时，如何平衡疗效与安全性之间的关系？在降低irAEs方面有哪些方法或建议？

黄慧强教授：实际上，医生就是处理不良反应的专家，特别是在血液肿瘤、淋巴瘤等领域的治疗中，控制不良反应是至关重要的。一个治疗方案除了要有效、可及性高，安全性也是非常重要的。如果安全性得不到保障，那么无论方案有多好，我们都很难将其推广。免疫治疗中普遍存在一个问题，即总会有少数患者出现免疫相关性不良反应，无论是CAR-T疗法还是双抗疗法，特别是当加入PD-1治疗后，这种可能性会增加。例如，在肿瘤负荷较高或有“B”症状的患者中，特别是T细胞淋巴瘤患者，加入PD-1后可能导致少数患者出现高热或类细胞因子释放综合征（CRS）等反应。

在这种情况下，我们会使用相应的药物来控制不良反应，如激素或托珠单抗等抗白介素抗体。以治疗NK/T淋巴瘤为例，在应用两个疗程的PD-1治疗期间，如果患者出现发热，我们会使用激素来短期控制。如果两个疗程后发热没有改善，且没有看到疗效的倾向，我们就会认为该患者免疫治疗方案无效，并停止使用。因此，这并不意味着在使用PD-1治疗期间不能使用激素。实际上，我们会根据具体情况采取相应的策略。未来，随着PD-L1等毒性更小的药物的研发，这种免疫相关性不良反应可能会降低。

总的来说，免疫治疗具有其独特性，需要通过仔细研究来掌握。一旦掌握了其特点，就可以带来显著的疗效益处，并且后续的安全性也相对较高。关键在于前两个疗程的密切观察和处理。到目前为止，我们治疗的患者中没有出现过治疗相关性死亡。虽然部分患者出现了间质性肺炎等不良反应，但经过处理后，我们仍然能够通过减少药物剂量等方式让患者继续受益。对于3线以及上复发难治患者来说，任何治疗都存在一定的风险，包括化疗。然而，有经验的临床医生根据共识和临床经验，通常能够妥善处理好不良反应，确保整体安全性可控。

专家简介

黄慧强 教授

主任医师、博士生导师

中国老年健康协会理事

中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国初级卫生保健基金会粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会主任委员

CSCO中国淋巴瘤联盟副主席

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会荣誉主委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会荣誉主委

P-Gemox和DA-EPOCH治疗NKT淋巴瘤先后被美国NCCN指南推荐，近年在国际期刊上发表第一或通讯（共同）作者文章多篇包括：JCO, Lancet Oncology, Nature Medicine, JHO, Hematalogica, Molecular Cancer, Cancer comunication和STTT等