编者按：2024年6月22日至6月26日，第32届国际血栓与止血学会（ISTH 2024）大会在泰国曼谷顺利举办。本届会议中，华中科技大学同济医学院基础医学院明章银教授团队的一项研究探讨了“血小板在原位肿瘤内癌细胞上皮－间充质转化（EMT）和肿瘤转移中的作用”。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀明章银教授深入解读研究内容。现整理成文，以飨读者。

研究简介

TGF-β1介导的癌细胞自噬

Releasing TGF-β1-mediated cancer cell autophagy.

研究旨在探讨血小板在原位肿瘤内癌细胞EMT中的作用。采用细胞培养、迁移和侵袭实验，在体外检测活化血小板的释放对于肝细胞癌（HCC）的影响。采用原位癌转移模型来检测血小板特异性缺失TGF-β1的小鼠肿瘤微环境中TGF-β1的含量、自噬和肺转移的情况。此外，还利用自噬的药物抑制剂或自噬基因沉默来探讨自噬在这些过程中的作用。

在本研究中，发现血小板释放会显著增加HCC细胞的EMT和运动。其机制是由TGF-β1诱导并通过AMPK/mTOR信号通路的HCC细胞自噬所介导的。在体内，血小板中TGF-β1的特异性缺失降低了原位肿瘤中TGF-β1的含量，进而抑制了癌细胞的EMT、自噬、迁移和肿瘤转移。通过下调Atg5抑制自噬，可有效抵消原位肿瘤内癌细胞的EMT和血小板释放的TGF-β1诱导的HCC转移。值得注意的是，在HCC患者中，较高的血小板计数与原位肿瘤中TGF-β1含量的增加、CDH2和LC3表达的升高相关，并且与原位肿瘤内TGF-β1的含量、CDH2、LC3的表达也呈正相关性。

因此，活化血小板释放TGF-β1至肿瘤微环境，通过AMPK/mTOR信号通路活化自噬从而促进原位肝癌细胞的上皮间质转化和肝癌转移。

专家访谈

《肿瘤瞭望-血液时讯》：这项研究探讨了血小板在肿瘤转移中的作用，那么，血小板是如何影响癌细胞的上皮－间质转化过程的？这一发现对于我们理解肿瘤转移机制有何重要意义？

明章银教授：目前研究认为，血小板通过循环肿瘤细胞形成聚集体来保护肿瘤细胞免受剪切应力和免疫监视，促进肿瘤细胞的EMT和血行转移。肿瘤患者的血小板普遍呈现高活化态势。前期的研究也证实，在肝癌、膀胱癌和宫颈癌患者中，其血小板表面的P-选择素（P-Selectin）水平显著上升，预示着血小板的活化状态。血小板包含着大量的α颗粒和致密颗粒，在激活后能释放大量的颗粒内容物，其中包括了转化生长因子－β1（TGF-β1）。据研究显示，血浆中的TGF-β1有高达50%源自血小板。鉴于肿瘤组织血管具有高度的渗透性，这一特性极大地促进了肿瘤与血液之间的物质交换。

基于这些观察，本研究推测血小板在肿瘤演进中扮演了多重角色，不仅能够通过与肿瘤细胞的直接接触，促进CTC的存活、EMT和转移，还能通过释放物，进一步推动原位肿瘤中癌细胞的EMT、脱落及转移过程。体外实验也证实，血小板释放物能促进肿瘤细胞的EMT，增强其迁移和侵袭能力，其中TGF-β1诱导的肿瘤细胞自噬在这一过程中发挥了重要作用。动物实验及患者肝癌组织的相关研究表明，血小板通过释放TGF-β1在肿瘤微环境中促进了原位肿瘤细胞自噬和EMT，进而促进了肿瘤转移。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：自噬在血小板促进肿瘤转移的过程中如何发挥作用？抑制自噬是否为治疗肝细胞癌转移提供了新的治疗策略？

明章银教授：自噬现象于20世纪50年代被揭示，而自其被发现以来，经过漫长的研究探索，终于迎来了突破性的进展。特别是在2016年，日本科学家大隅良典因其在自噬领域的杰出研究，荣获了诺贝尔奖。自此之后，自噬现象迅速成为科研领域的热点课题，吸引了众多学者的关注和研究。

随着研究的逐步深入，已有研究证实，自噬能通过激活Wnt/β-catenin信号通路，降解上皮标志物E-cadherin，从而促进了肿瘤细胞的上皮－间质化（EMT）。也有研究报道显示，肝癌组织中的自噬标志物LC3与上皮标志物E-cadherin呈现出负相关性，与间质标志物vimentin为正相关性，这表明自噬促进了肝癌组织的EMT，另外自噬还能通过其他途径来增加肿瘤细胞的迁移能力。以上机制是否介导了血小板在肿瘤细胞转移中所发挥的重要作用仍需进一步研究和探讨。目前大量的研究结果证明，自噬在促进肿瘤细胞EMT、抑制循环肿瘤细胞的凋亡和促进其存活过程中发挥了重要作用，因此自噬可能成为抑制肿瘤转移的潜在治疗靶点，联合使用自噬抑制剂有望成为抑制肿瘤转移的新治疗策略。

《肿瘤瞭望-血液时讯》；后续如何进一步探索血小板在肿瘤转移中的作用机制？基于此，是否可开发出新的靶向治疗策略？

明章银教授：我们的研究结果显示，血小板释放的TGF-β1通过促进肿瘤细胞自噬介导的EMT，进而促进了肿瘤转移。然而，TGF-β1促进自噬以及自噬介导EMT的具体机制仍需进一步的探索。TGF-β在伤口愈合和免疫平衡中扮演着至关重要的生理角色。因此，一旦系统性或全身性地阻断TGF-β信号通路，极可能导致一系列严重的不良反应，诸如皮肤、心血管系统以及消化系统等。在动物模型中，靶向TGF-β的治疗可能导致心瓣膜病变、鳞状细胞癌等。我们的前期研究表明，特异性缺失血小板TGF-β1并不会对血小板的止血功能及小鼠的生存状态产生显著影响。因此，特异性地针对血小板释放的TGF-β1进行靶向干预，有望在减少不良反应的同时，有效抑制肿瘤的转移。值得注意的是，原位肿瘤细胞发生EMT并从肿瘤组织中脱落，是肿瘤转移的首要且极为关键的步骤。对这一过程的诱导因素进行深入探究，将进一步揭示肿瘤转移的复杂机制。

肿瘤微环境是一个包含多种细胞成分的复杂系统，本研究证实，血小板释放的TGF-β1是其中不可或缺的重要组成部分，对肿瘤的转移起到推动作用。这一发现为我们提供了新思路，即目前临床上广泛使用的抗血小板治疗药物，有望作为抗肿瘤治疗的辅助手段，用于抑制肿瘤转移。结合其他抗肿瘤药物，有望能够显著改善肝癌等恶性肿瘤的治疗效果。

专家简介

明章银

博士后，博士生导师，华中科技大学同济医学院药理学系教授

中国药理学会理事，中国药理学会心血管药理专委会常务理事、生化与分子药理学专委会委员，中国生理学会血栓与止血专业委员会委员，中华中医药学会中药实验药理分会委员，国际血栓与止血学会（ISTH）会员。

主持国家自然科学基金面上项目5项及装备预研教育部联合基金1项，主持及参与国家科技部科技攻关项目、省厅项目等部委课题研究多项，获教育部科技进步一等奖1项，湖北省自然科学三等奖1项，获湖北省第十四届自然科学优秀学术论文一等奖，获美国威斯康星血液中心血液研究所优秀Postdoctoral Fellow荣誉证书，入选湖北省“创新创业战略团队”学术带头人。

担任教育部学位与研究生教育评估专家、国家药品监督管理局药品审评中心咨询专家、国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心专家，British Journal of Pharmacology、Acta Pharmacologica Sinica、Journal of Thrombosis and Haemostasis及《中国药理学及毒理学杂志》 特约审稿人，在Blood、Cancer Letters、Hypertension、Thrombosis Research、Cell Death Dis，Acta Pharmacol Sin，Molecular Nutrition & food Research等发表论文60余篇。