编者按：随着新型治疗药物的引入，新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）的临床疗效得到显著改善，但是不同患者间仍存在较大的异质性，部分患者从新治疗中获益较少，仅有几个月的生存，而其他患者则可从有限治疗中获得数十年的无病生存。为更好定义NDMM的风险，荧光原位杂交（FISH）被纳入国际分期系统（ISS），但其在临床实践中的应用仍受到多个因素的限制。此外，虽然全基因组、全外显子组和靶向测序相关研究确定了一些复发性和预后性的基因组特征，但目前NDMM仍是基于FISH和基因表达谱（GEP）模型进行临床分类，这也反映出在开发可校正不同基因组特征共存的稳健聚类和分类方法方面存在困难。
 

那么是否可以利用基因组学来扩展多发性骨髓瘤（MM）的生物学分类并开发个体化预后模型？由Sylvester 综合癌症中心Francesco Maura教授牵头的一项研究对此进行了探讨，该研究结果于近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。研究利用1933名NDMM患者的广泛基因组驱动因素库，扩展了先前的FISH和GEP模型，确定了12个不同的生物组。通过整合临床、基因组和治疗数据并与GMMG-HD6试验进行验证，创建了一个NDMM个体化风险的预测模型（IRMMa），与现有的预后方法[如ISS、修订的（R）-ISS和R2-ISS]相比，该模型具有更高的准确性。

研究方法

为了解和预测NDMM的分子和临床异质性，研究者收集了1933名NDMM患者的临床、人口统计学、基因组学和治疗数据，总结了训练集（N=1,933）和验证集（N=256）的关键临床和基因组特征。NDMM基因组分类和个体化风险预测模型（IRMMa）的完整分析工作流程和代码可在补充数据和GitHub中获得。

研究结果

1、MM基因组驱动基因景观

NDMM中1727例 (89.3%) 有可用的单核苷酸变异（single nucleotide variants）和插入缺失识别（indel calls），共确定90个假定的驱动基因显著富集非同义突变，其中10个未曾报道过（图1A）。通过拷贝数变异 (CNV) 景观，发现88个位点反复参与CNV：34个局灶性缺失（deletion），5个大片段缺失，30个局灶性增益(gain)和19个大片段增益（图1B）。为定义和校正同一染色体内不同 CNV之间的依赖性并避免重复，研究者探讨了每个 GISTIC 峰，包括CNV大小和拷贝数[即>3个拷贝数，这里定义为扩增（amplification)]的影响、与其他GISTIC峰的关系、对GEP的影响和临床结局（图1C）。在26.4%的病例中检测到与既往染色体破裂相关的CNV特征，并与较短的EFS和OS相关（图1D）。与无APOBEC的患者相比，APOBEC高的患者预后明显较差（图1E）。

图1. 新诊断多发性骨髓瘤的基因组驱动景观

2、MM基因组分类

1434名（74%）患者拥有上述所有基因组驱动因素的可用数据，研究对这些数据进行三种不同方法的分析：（1）每个单一基因组事件之间的成对分析；（2） 在成对方法中将基因组事件与强共现模式相结合进行更高层次的相互作用（即hierarchical Dirichlet过程）；和（3）报告TSG为野生型、单等位基因和双等位基因缺失。总体而言，独立于已建立的免疫球蛋白易位和超二倍体（HRD），还观察到另外两种基因组模式（图2）。第一个特征是存在RAS通路突变（NRAS、KRAS和BRAF）以及低发生率/无复发性非整倍体和双等位基因事件；第二个特征与第一个相互排斥，并且具有显著更高的基因组复杂性，同时伴有多个大片段缺失、双等位基因事件、染色体破裂-CNV特征、高APOBEC和1q gain/amp。与其复杂的基因组图谱相一致，与第一个特征组相比，第二个特征组的OS较短（P=0.002）。将这些发现整合到FISH-TC分类中，可将NDMM分为12个主要的MM基因组簇（图2）。

图2. 新诊断多发性骨髓瘤的基因组分类

3、NDMM个体化风险预测模型（IRMMa）

中位随访43个月，1041例（53.8%）患者复发，其中285例（14.7%）发生在诱导期（I期）。总体而言，646名（33%）患者死亡，其中483名（24%）死于MM。综合临床、人口统计学、基因组和治疗数据，研究者开发了IRMMa来预测OS和EFS的个体化风险（c指数分别为0.726和0.687；图3A和3B）。IRMMa的准确性显著高于所有现有的预后模型：ISS（EFS，0.563；OS，0.61）、R-ISS（EFS，0.539；OS，0.572）和R2-ISS（EFS，0.563；OS，0.625；图3C和3D）。

图3. NDMM个体化风险预测模型（IRMMa）

在检测的所有132个基因组特征中，有20个可显著提高模型准确性，包括1q21 gain/amp、TP53缺失、t（4；14；NSD2；IGH）、染色体破裂-CNV特征、高APOBEC和1p缺失（图4A）。基因组学在预测诱导期间进展的患者（即难治性NDMM）方面发挥重要作用，并显著提高OS的准确性。在不同临床特征分析中，年龄和ISS对模型准确性最重要。相比之下，性别、东方肿瘤协作组、种族和乳酸脱氢酶（LDH）的影响有限。一线治疗选择是风险的关键决定因素，表明有效的治疗可能会改变与临床和基因组变量相关的风险，因此可能对个体患者产生不同的影响。重要的是，作为一个多状态模型，IRMMa可以整合和量化时间相关特征的影响，如HDM-ASCT和维持/连续治疗。与既往模型相比，这是一个关键的方法学改进，允许纠正和量化两种诱导后治疗的临床影响。

最后，利用可用的基因组数据，在参与GMMG-HD6试验的256名患者中验证了IRMMa模型的性能。总体而言，与ISS、R-ISS和R2-ISS相比，IRMMa在预测临床结局方面显示出更高的EFS和OS准确性。此外，为了验证模型的准确性，利用IRMMa作为知识库来预测GMMG-HD6队列的结果，观察到预测风险与观察结果之间的高度一致性（OS和EFS的c指数分别为0.65和0.58；图4B和4C）。
 

图4. IRMMa详细分析

4、NDMM的治疗差异

为在当前的治疗背景下评估有意义的模式，研究探讨了大剂量美法仑联合自体干细胞移植（HDM-ASCT）以及硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）诱导后维持/持续治疗的影响（图5A）。综合所有四种可能的治疗组合（即VRd±HDM-ASCT±维持/持续治疗）的预测结果和治疗方差，研究确定了六个主要簇（clusters）：在簇1（n=554）中，HDM-ASCT+维持/持续治疗的强化组合有效地将不利结果转化为有利结果（图5B）。在簇2（n=476）中，患者的治疗差异很大，接受HDM-ASCT有显著获益，而接受维持/持续治疗的优势相对较小（图5C）。在簇3（n=717）中，患者年龄通常小于65岁，ISS低，基因组复杂性低，任何巩固策略都具有优势，HDM-ASCT与其他维持/持续治疗间无显著差异（图5D）。其他三簇中患者数量较少，簇4（n=13）独立于诱导后策略，与有利结局相关。簇5（n=155）富集了具有高风险基因组和临床特征以及不良结局的患者，通过HDM-ASCT部分得到改善。簇6（n=18）包括少量具有侵袭性临床和基因组特征且治疗方差有限的患者。纳入GMMG-HD6的患者大多被分配到簇1和簇3，表明即使没有进行HDM-ASCT，也有部分患者可能有良好结局。

图5. 接受VRd治疗NDMM患者的预测治疗方差

研究结论

该研究通过整合临床、人口统计学、基因组和治疗数据，开发了首个个体化风险预测模型，为NDMM患者提供了个体化的治疗决策。通过整合20个高度相关的基因组特征，与目前的分期系统（如R-ISS和R2-ISS）相比，IRMMa可以更好地识别原发难治性和早期进展期骨髓瘤患者，进而提高OS预测的准确性，并可指导临床医生调整治疗和巩固策略。

参考文献

Maura F, Rajanna AR, Ziccheddu B, et al. Genomic Classification and Individualized Prognosis in Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2024 Jan 9:JCO2301277. doi: 10.1200/JCO.23.01277.