编者按：探索不息，盛会如期。2024年1月26～28日，“中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会、淋巴瘤专家委员会及骨髓瘤筹备委员会工作会议暨2024年CSCO血液及淋巴瘤、骨髓瘤疾病学术大会”在美丽的海口盛大召开。国内外杰出专家学者齐聚一堂，分享、交流血液肿瘤领域的前沿进展和热点问题。会上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心邹德慧教授以“CAR-T治疗B细胞淋巴瘤进展和思考”为题，分享了弥漫大B细胞淋巴瘤（DLCBL）CAR-T治疗疗效、治疗地位、面临挑战以及优化策略方面的最新研究进展，本刊特别整理如下。
CAR-T治疗疗效——再获力证，体现治愈
近年来，靶向CD19的CAR-T细胞治疗在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）领域取得巨大成功。目前国内外已有多个抗CD19 CAR-T细胞治疗药物获批用于既往接受≥2线治疗的复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，包括阿基仑赛注射液（Axi-cel）、Tis-cel、Liso-cel、瑞基奥仑赛注射液（Relma-cel），其中Axi-cel和Relma-cel分别于2021年6月和9月在我国获批上市。
既往关键性ZUMA-1、JULIET、TRANSCEND NHL001临床试验分别证实Axi-cel、Tis-cel、Liso-cel可显著改善DLBCL患者总生存（OS）率和无进展（PFS）率。2023年美国血液学会（ASH）年会上最新公布的ZUMA-1研究6年随访结果进一步显示，Axi-cel治疗后59例最佳完全缓解（bCR）患者5年完全缓解持续时间（DOCR）率达56.7%，其中12个月和24个月持续CR患者5年DOCR率分别高达84.3%和91.3%，体现出治愈性。而2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的针对Relma-cel的两年随访结果同样令人振奋，中位缓解持续时间（DOR）达20.3个月，2年DOR率达40.3%，其中商业化剂量组（100×106剂量组）中位DOR为23.3个月，2年DOR率高达56.18%。
△ZUMA-1研究6年随访结果
此外，2023 ASH年会上还公布了两项关于Axi-cel的真实世界研究（RWS）结果。其中一项是来自美国淋巴瘤CAR-T联盟的RWS，该研究数据显示，Axi-cel治疗R/R LBCL患者的5年OS率高达40.3%，证实Axi-cel真实世界与注册研究疗效的一致性。尽管该研究纳入了43%不符合ZUMA-1研究标准的患者，但在中位随访58个月时，仍有29%的患者持续缓解。另一项是针对中国人群的首个RWS，该研究的中期分析显示，Axi-cel治疗R/R NHL的中位DOR为13.7个月；bCR患者未达到mDOR，而最佳缓解为部分缓解（PR）的患者中位DOR为4.7个月；中位PFS为14.6个月；中位OS未达到，估计的12个月OS率为80.4%。同时，在中国受试者中，未观察到新的不良事件。
△Axi-cel治疗R/R NHL中国真实世界研究中期分析
CAR-T治疗地位——立足三线，挑战二线
随着CAR-T疗法在临床越来越多的应用，发现很多影响其疗效的因素，其中之一就是治疗线数。2022欧洲血液学年会（EHA）上公布的一项真实世界数据显示，随着治疗线数增加，CAR-T治疗R/R DLBCL完全缓解（CR）率降低，生存变差。2023 ASH年会上公布的伊朗一项多中心回顾性倾向匹配评分分析，纳入2019年1月至2023年6月接受Axi-cel治疗的44例LBCL患者，其中二线治疗患者及三线治疗患者各22例，结果显示Axi-cel二线治疗较三线治疗具有更优的客观缓解率（ORR）和PFS，而不良事件（AE）发生率相似。二线治疗更高的CAR-T扩增提示早线治疗制备的CAR-T产品有更好的质量和更优的T细胞亚型。
△伊朗多中心回顾性倾向匹配评分分析
基于以上发现以及CAR-T治疗在DLBCL中的卓越表现，多项CAR-T III期临床研究开始挑战二线标准治疗（SOC）地位，但目前尚未取得一致性结果。其中ZUMA-7和TRANSFORM研究显示，与SOC相比，Axi-cel可显著改善无事件生存期（EFS）[HR（95% CI）分别为0.4（0.31～0.51）、0.35（0.23～0.53）]；而Belinda研究则显示，与SOC相比，Axi-cel对EFS无显著影响[HR（95%CI）为1.07（0.82～1.4）]，不过目前该研究尚未达主要研究终点。
随着细胞免疫治疗时代的到来，R/R DLBCL移植地位也进一步细化。2022版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，对于不适合接受移植治疗但有意接受CAR-T治疗的患者，推荐Axi-cel与桥接治疗，相关研究也对此进行了探索。PILOT研究是一项开放标签、单臂、多中心的II期研究，旨在评估 Liso-cel用于计划不进行造血干细胞移植的R/R LBCL患者二线治疗的有效性和安全性。2023 ASH年会上公布了该研究的最终分析结果，经过中位18.2个月的随访，PILOT研究的最终分析结果与主要分析结果一致，即在计划不进行造血干细胞移植的R/R LBCL患者中，经过Liso-cel治疗后CR率较高，DOR时间较长，而且CR是持久的；总体缓解时间中位数为23.3个月，bCR患者缓解时间中位数未达到。同样，ALYCANTE研究也对Axi-cel二线治疗不适合移植R/R DLBCL的疗效进行评估。2023 EHA上公布的研究结果显示，Axi-cel二线治疗3个月时患者完全分子学缓解（CMR）为71%，而既往对照研究预估SOC的CMR仅为12%；ORR和CR率分别为90.3%和79%；中位随访12个月，中位PFS为11.8个月，中位OS未达到，12个月OS率为78.3%；且安全性可管理，以及在≥70岁患者中疗效和安全性不变。
△PILOT II期研究的最终分析
CAR-T二线治疗——多个问题，亟需解决
CAR-T作为二线治疗DLBCL，目前尚存在一些亟需解决的问题：（1）桥接治疗的作用：真实世界研究中桥接治疗很常见，45%～53%的美国患者和78%的德国患者接受了桥接治疗，TRANSFORM研究中桥接治疗率也相似（63%）。临床医生仍可能根据疾病严重程度（尤其是体积和生长动力学）来选择接受桥接治疗的患者。（2）化疗敏感患者的最佳治疗：自体造血干细胞移植（ASCT）可治愈约50%的化疗敏感患者，且高达40%的患者是在部分缓解（PR）时接受ASCT而CAR-T尚可作为ASCT复发后的三线治疗，约40%的患者可达到持久缓解。如果患者首先接受CAR-T治疗而不进行ASCT，目前尚不清楚CAR-T失败后有多少患者还适合ASCT或通过ASCT治愈。此外，>12个月后复发的患者更可能对化疗敏感，目前尚不清楚该人群中二线CAR-T治疗还是挽救性化疗联合ASCT更可取。（3）CAR-T治疗的巨大成本问题。
△R/R DLBCL治疗流程图
尽管抗CD19 CAR-T细胞疗法已获得FDA批准作为高危（治疗原发难治性疾病或一线治疗后12个月内复发）LBCL的二线治疗，但仍需要考虑关于该治疗实际实施中的几个问题，如适合的组织学亚型；年龄、合并症和肿瘤生物学的限制；处理极具侵袭性的肿瘤行为；是否应在二线CAR-T治疗前使用Holding治疗和桥接或挽救治疗；以及如何桥接治疗、在桥接治疗反应良好的情况下是否应继续进行预期的二线CAR-T治疗。
CAR-T优化策略——靶点创新，增强功能
靶点创新、增强功能、减少副作用、通用型细胞疗法是CAR-T疗法目前四大创新趋势。单一靶点的CAR-T细胞通常会遇到抗原逃逸和克隆性增殖阴性复发，而双靶点CAR-T细胞有望克服这些缺点，通过更准确地靶向肿瘤细胞，在各种血液系统恶性肿瘤甚至实体肿瘤中显示较好的临床疗效和安全性。新型抗CD20/CD19双靶CAR-T（C-CAR039）在R/R B细胞NHL患者的长期随访的结果显示，中位随访23.9个月，C-CAR039在R/R B-NHL患者中表现出良好的安全性特征和深度持久的缓解，尤其是在LBCL患者中。
△新型抗CD20/CD19双靶CAR-T（C-CAR039）在R/R B细胞NHL患者的长期随访结果
在增强CAR-T细胞功能方面，中国科学家做出了很多贡献，包括优化CAR结构、阻断免疫检查点受体、通过基因修饰改良CAR-T细胞、研究组合疗法、优化离体培养方案、CAR-T鸡尾酒疗法等。第四代4-1BB CAR-T产品HuCART19-IL18治疗R/R淋巴瘤的首次人体试验结果在2023年国际恶性淋巴瘤大会（ICML）上公布。该研究数据显示，HuCART19-IL18治疗可使既往接受第二代抗CD19 CAR-T治疗后R/R CD19+NHL患者达到持久缓解。此外，多项研究显示，ASCT联合CAR-T治疗B-NHL安全有效，特别是在R/R DLBCL患者中。
总结
淋巴瘤治疗已经进入细胞免疫治疗时代，目前已有多个抗CD19 CAR-T治疗药物获批用于R/R LBCL患者，关键临床试验和RWS研究均显示抗CD19 CAR-T在R/R LBCL中疗效显著。为进一步提高CAR-T的治疗地位和治疗效果，未来需要继续探索更多的CAR-T治疗靶点，开发新一代CAR和多靶点CAR-T细胞，以及将CAR-T与其他治疗联合应用。对于高危的LBCL患者，CAR-T治疗时机也是未来的探索方向。
参考文献：
[1] Johnson PC, et al. Leuk Lymphoma. 2020;1-7.
[2] Chavez JC. Ther Adv Hematol 2019, Vol. 10: 1–20.
[3] Roex G, et al. Pharmaceutics.2020;12(2):194.
[4] Ying ZT, Zhu J, et al. Cancer Med. 2020 Dec 31.
[5] Locke. Lancet Oncol. 2019;20:31.
[6] Jacobson. ASH 2020. Abstr 1187.
[7] Jaeger. ASH 2020. Abstr 1194.
[8] Abramson. Lancet. 2020;396:839.
[9] ASH 2023,Poster:4864
[10] Ying ZT, et al. ASCO 2022 Poster 7529.
[11] ASH 2023. Abstract 1032.
[12] ASH 2023. Abstract 6928.
[13] 2022 EHA P1182.
[14] 2023 ASH Oral 4886.
[15] N Engl J Med. 2022 Feb 17;386(7):640-654
[16] Lancet. 2022 Jun 18;399(10343):2294-2308.
[17] N Engl J Med 2022 Feb 17;386(7):629-639.
[18] NCCN Guidelines Version 2.2022.Diffuse Large B-Cell Lymphoma.
[19] 2023 ASH Oral 105.
[20] 2023 EHA S233.
[21] Nat Med. 2022 Nov 8. doi: 10.1038/s41591-022-02067-9.
[22] Lancet Haematol . 2023 Dec;10(12):e1006-e1015.
[23] Lancet Haematology,2022,9（12）:e930-e941.
[24] Ping Li, Aibin Liang et al. ASH2023 Oral 1025.
[25] 2023 ICML.
[26] Cao Y, et al. Transplant Cell Ther. 2021 Nov;27(11):910.e1-910.e11.
[27] Wei Liu, et al; Blood 2020; 136 (Supplement 1): 2.
[28] Wang T .et al. Hematol Oncol. 2022 Oct;40(4):637-644.
[29] Wei J, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022 Apr 11;7(1):101.
[30] Xue F,et al. J Oncol. 2022 Nov 29;2022:2900310.
专家简介
邹德慧 教授
主任医师、硕士、硕士研究生导师
淋巴瘤诊疗中心主任助理
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长
中国老年医学会血液学分会常委
《中华血液学杂志》通讯编委