编者按：对于达到深度和持久分子学缓解的慢性髓系白血病(CML)患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）停药的可行性已经得到证实，这也挑战了对TKIs终生依赖的观点。在维持总生存期（OS）不受影响外，实现无治疗缓解（TFR）是当期CML治疗的重要目标。近期，JCO期刊发表了EURO-SKI研究的三年随访结果，最终分析了与TFR相关的预后因素，《肿瘤瞭望-血液时讯》特编译整理如下，供您参考。
引 言
慢性髓系白血病（CML）是肿瘤靶向治疗的典范，尤其是靶向BCR::ABL1融合基因的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）出现之后，极大程度上改善了CML患者的预后及生活质量。目前，停用TKIs和追求无治疗缓解（TFR）成为了CML治疗的新目标，有研究显示，大约40%~55%治疗反应非常好的CML患者在达到深度分子学缓解（DMR）后能停用TKIs。然而，关于TFR的预后指标目前尚未公布，EURO-SKI是一项关于TKIs停药的综合性、注册临床研究，旨在阐述关于TFR预后指标等内容，本文呈现了EURO-SKI三年随访后的最终分析结果。
患者及方法
纳入接受TKIs治疗至少3年并达到深度分子学缓解（DMR，BCR-ABLIS≤0.01%）的成人慢粒慢性期（CML-CP）患者，主要的终点指标为：停用TKIs 6个月和36个月时的主要分子学缓解率（MMR）, 即分子学无复发生存率（MRecFS）。
结果
2012年5月30~2014年12月3日，最终纳入728例CML-CP患者，其患者的基线情况详见下图1。经过TKIs治疗后，结果显示：在停用TKIs 6个月后，有61%的CML患者仍维持MMR（即6个月MRecFS为61%），次要终点指标：停用TKIs 36个月时的MRecFS为46%，另外3年总体生存（OS）达98%（详见图1）。
表1.患者基线特征情况
图1. 停用TKIs后的MRecFS及OS情况
重启TKIs治疗后再次获得DMR的情况
当停用TKIs 6个月内出现MMR的丢失，再次重启TKIs治疗3个月、6个月及12个月时达到MR4的患者分别占28%、71%和85%。如果患者在停用TKIs 6个月以上出现MMR丢失，则重启TKIs治疗3个月、6个月及12个月时达到MR4的患者分别占52%、96%和98%。
停用TKIs 6个月时MRecFS的影响因素
在355例CML患者中，其转录本为e14a2或e14a2+e13a2，结果显示停用TKIs 6个月时的MRecFS为63%，而在106例CML患者中，其转录本仅为e13a2时，其停用TKIs 6个月时的MRecFS为47%（OR=1.892，95% CI：38%~57%; P=0.0043）。
停用TKIs后MMR维持 6~36个月的影响因素
在停用TKIs 6个月时，有348例患者仍维持MMR或更佳的缓解。在达到36个时，其中33例患者的数据无法继续获得和评估，剩余的315例患者中，有76%仍维持MMR，即36个月时MRecFS为76%，通过分析发现，TKIs治疗的维持时间是影响6~36个月MMR的重要影响因素，此外诊断时的疾病特征、外周血原始细胞比例和血小板计数也是影响MMR的独立因素。
整个研究期间（36个月）TKIs停用后的预后因素分析
在36个月的研究期间，我们通过分析发现，TKIs治疗的时间、TKIs治疗后DMR的维持时间、诊断时外周血原始细胞比例和转录本类型是与维持MMR具有密切相关性的影响因素。较之于e13a2转录本的患者而言，e14a2 (+e13a2)转录本的患者有更大的可能性在停用TKIs 36个月时仍维持MMR（P=0.0051）。
讨论
既往已经证明，对于CML患者，在遵循停药标准并且进行标准化的分子学监测的前提下，停用TKIs是安全可行的。EURO-SKI研究的最终结果表明，停用TKIs 6个月时MRecFS达到了61%，36个月时MRecFS达到46%，这均高于预先设定的数值。经过初步分析发现：TKIs治疗的持续时间、停用TKIs前DMR的维持时间是预测停用TKIs 6个月时MMR的两大重要因素。我们已经证实此两项因素是有利于维持停用TKIs后的MMR，并且每增加1年的TKIs治疗时间和DMR维持时间（停用TKIs前），大约能提高停用TKIs 6个月时MMR达到3%左右。另外，我们发现转录本e14a2也是维持MMR的有利因素，这在STIM2验证队列中得到了确认。并且，较之于e13a2转录本而言，e14a2转录本的CML患者的3年TFR要更高。
在停用TKIs 后，约80%的分子学复发（MRec）发生于停药6个月内，伴随着BCR::ABL1拷贝水平的上升，这与6个月后再MRec的特点明显不同。对于6~36个月之间的MRec，TKIs治疗的持续时间是停药后维持MMR的最重要因素，而非DMR维持时间。另外，在EURO-SKI研究中显示，外周血原始细胞比例、血小板计数、诊断时的疾病特征是停药6~36个月维持MMR的独立相关因素，这些因素是Sokal评分的组成部分，也被某些研究（例如STIM1）作为预后因素。
总而言之，在EURO-SKI整个长达3年的试验期间确定了4个相关的预后因素，并在STIM2研究中成功验证，即TKIs的治疗时间、停药前DMR的维持时间、诊断时的外周血原始细胞比例和转录本类型。
参考文献：Mahon FX, Pfirrmann M, Dulucq S, et al. European Stop Tyrosine Kinase Inhibitor Trial (EURO-SKI) in Chronic Myeloid Leukemia: Final Analysis and Novel Prognostic Factors for Treatment-Free Remission. J Clin Oncol. 2024 Mar 12:JCO2301647. doi: 10.1200/JCO.23.01647. Epub ahead of print. PMID: 38471049.