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01
英文标题：Fixed-Duration Pirtobrutinib plus Venetoclax with or without Rituximab in Relapsed/Refractory CLL: Phase 1b BRUIN Trial
中文标题：固定疗程Pirtobrutinib联合维奈克拉（Venetoclax，Ven）±利妥昔单抗治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）：1b 期BRUIN研究
期刊：Blood
doi: 10.1182/blood.2024024510.
影响因子：21分
作者：Lindsey Elizabeth Roeker et al.
概 要
研究背景
目前CLL的标准治疗主要有化疗联合抗CD20单抗或靶向治疗，包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和B细胞淋巴瘤因子2抑制剂（BCL-2i）维奈克拉。尽管这些靶向药物的治疗改善了CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的预后，但仍需探索药物的组合策略以解决单一药物治疗的限制，使CLL患者获得更好的生存。
研究目的
本研究旨在评估固定周期的选择性、非共价可逆性口服BTKi——Pirtobrutinib联合维奈克拉±利妥昔单抗在复发/难治性CLL（R/R CLL）患者中的安全性和有效性。
研究方法
本研究是一项多中心、开放标签、Ⅰb期研究，纳入25名R/R CLL/SLL患者，入组标准：年龄≥18岁，ECOG 0-2分，允许接受过抗CD20抗体和/或BTKi治疗；但不允许使用过BCL-2i。
患者被分配进入PV组（Pirtobrutinib加维奈克拉，n=15）和PVR组（Pirtobrutinib 加维奈克拉 加利妥昔单抗，n=10）。每个队列的前6名患者根据3+3设计确定联合治疗的安全性。患者接受治疗28天/周期的治疗，最长25个周期或直至疾病进展、不可耐受的毒性或撤回知情。
Pirtobrutinib从研究起始开始使用（200 mg QD，PO）。维奈克拉从第二个周期开始给药，初始剂量20 mg，之后每周递增，直至第5周达到目标剂量400 mg/d。利妥昔单抗在PVR组中使用，在第一个治疗周期以375 mg/m2静脉给药，然后在第2至6个周期以500 mg/m2给药。
研究结果
基线特征：中位年龄66（39-78）岁，中位前线治疗线数为2（1-4）线，68%的患者之前接受过共价BTKi治疗。12名（71%）因疾病进展而停药，5名（29%）因毒性而停药。
安全性：没有观察到剂量限制毒性（DLTs）。所有原因的常见不良事件包括中性粒细胞减少（52%）和贫血（16%）。≥3 级不良事件（AEs）在PV组主要为中性粒细胞减少（47%）、高血压（7%）和严重感染（27%）。在PVR组为中性粒细胞减少（60%）、高血压（10%）、出血（10%）和严重感染（40%）。
PV组没有因治疗相关不良事件（TEAE）导致的治疗中止。PVR组2名患者因TEAE（中性粒细胞减少或尿路感染）提前中止治疗。
疗效数据：数据截至2023年5月5日，PV和PVR的中位随访时间分别为27.0个月和23.3个月；
客观缓解率（ORR）：PV组93.3%，PVR组100%。完全缓解率（CRR）：PV组46.7%，PVR组30%。
表1.基于Pirtobrutinib的联合治疗的最佳OR
两组中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均未达到。所有25名患者24个月时的PFS率和OS率预计分别为79.5%（95%CI：52.0-92.3）和87.5%（95%CI：66.1-95.8）。24个月PV组的PFS率和OS率预计分别为79.6%（95%CI：37.1-94.9）和92.9%（95%CI：59.1-99.0）。PVR患者18个月的PFS率估计值为80.0%（95%CI：40.9-94.6%），而24个月的PFS率无法评估，24个月的OS率预计为80.0%（95%CI：40.9-94.6）。
治疗12周期后无法检测到微小残留病灶（uMRD，敏感度<1x10-4）：PV组85.7%（95%CI：57.2-98.2%），PVR组90.0%（95%CI：55.5-99.7%）。
药代动力学：Pirtobrutinib和维奈克拉的药代动力学在两种组合方案中相似，表明添加利妥昔单抗并未影响两者的药物动力学。
研究结论
固定周期的PV或PVR方案在R/R CLL患者中表现出良好的耐受性和有前景的有效性，包括接受过共价BTKi治疗的患者。两种治疗方案的药代动力学特征相似，未观察到明显的药物间相互作用。
02
英文标题：Asciminib monotherapy in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia with the T315I mutation after ≥1 prior tyrosine kinase inhibitor: 2-year follow-up results
中文标题：阿西米尼（Asciminib）单药用于经过一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的T315I突变慢性髓系白血病（CML）患者：2年随访结果
期刊：Leukemia
doi: 10.1038/s41375-024-02278-8.
影响因子：12.8分
作者：Jorge E Cortes et al.
概 要
研究背景
BCR::ABL1抑制剂显著改善了CML患者的生存。然而，T315I突变导致许多患者对大多数TKI耐药。
阿西米尼与传统的ATP竞争性TKIs不同，它是FDA批准的首个通过结合ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）发挥作用的CML治疗药物，因此也被称为STAMP抑制剂，其在CML的多个治疗阶段展现出良好的前景。本项Ⅰ期、首次人体、剂量探索研究评估阿西米尼单药治疗对于携带T315I突变的CML慢性期（CP）患者的安全性、耐受性以及抗白血病活性，并提供2年随访结果。
研究方法
研究纳入48名≥18岁、对至少1种TKI耐药或不耐受、携带T315I突变的CML-CP患者，在剂量递增或扩展阶段接受了起始剂量为200 mg BID的阿西米尼单药治疗。另外研究对接受150 mg BID（n=5）和160 mg BID（n=6）的T315I突变CML-CP患者以及接受200 mg BID的T315I突变CML加速期（AP）患者的疗效和安全性数据进行了探索。
主要目标是确定阿西米尼单药治疗的最大耐受剂量和/或推荐剂量。次要目标包括评估阿西米尼的安全性和耐受性、药代动力学以及抗白血病活性。
研究结果
基线特征：研究纳入从2016年10月至2019年10月入组的所有48名患者。其中3名因基线时不典型BCR:ABL1转录本（n=2）或未检测到转录本（n=1）而被排除，不进行疗效分析。可评估疗效的患者中位年龄54（26–86）岁，超过一半的患者（56.3%）在数据截止时仍在接受治疗。
疗效分析：早期分子学反应（EMR，BCR::ABL1IS≤1%）：在45名可评估的患者中，37名在基线时BCR::ABL1IS>1%，但达到了可评估BCR::ABL1IS≤1%水平的缓解。有23名（62.2%）达到BCR::ABL1IS ≤1%，其中17名（45.9%）患者在第24周时仍维持缓解。
主要分子学反应（MMR，BCR::ABL1IS≤0.1%）：22名（48.9%）患者达MMR，其中19名（42.2%）患者在第24周时仍维持MMR。未经Ponatinib治疗（n=19）组MMR率为68.4%，经Ponatinib治疗（n=26）组MMR率34.6%。
深层分子学反应（DMR/MR4，BCR::ABL1IS≤0.01%）：13名患者（28.9%）达到MR4，其中9名（20%）在第24周时仍维持MR4。未经Ponatinib治疗（n=19）组MR4率为42.1%，经Ponatinib治疗（n=26）组MMR率19.2%。
MR4.5（BCR::ABL1IS≤0.0032%）：11名（24.4%）达到MR4.5，其中5名（11.1%）为24周时仍维持。未经Ponatinib治疗（n=19）组MR4.5率为21.1%，经Ponatinib治疗（n=26）组MMR率3.8%。
安全性数据：所有48名患者均报告了AEs，其中60.4%的患者经历了≥3级AEs。阿西米尼150 mg BID组和160 mg BID组均未观察到安全性信号，支持对200 mg BID组进行探索。
主要的非血液学AEs包括：胰酶水平升高包括脂肪酶（31.3%）和淀粉酶（12.5%）。22.9%的患者发生了≥3级AEs，1名患者出现2级胰腺炎。29.2%的患者出现疲劳或脂肪酶增加，恶心、腹泻、呕吐依次为27.1%、20.8%和18.8%。此外，14.6%的患者出现谷丙转氨酶升高或腹痛，还有10.4%的患者出现高血压。
≥3级血液学AEs包括：血小板减少（16.7%）、中性粒细胞减少（12.5%）、贫血（6.3%）。AEs导致19名（39.6%）患者剂量调整或中断，其中5名（10.4%）患者中断研究——2名患者因COVID-19死亡，其余3名患者分别因全血细胞减少、血小板增多和脂肪酶水平增加中断。
研究结论
阿西米尼在T315I突变的CML-CP患者中显示出良好的疗效，包括在约50%曾接受过Ponatinib治疗的患者中。研究结果证实了阿西米尼的风险-效益分析结果，并支持其作为治疗选择。
03
英文标题：Chimeric antigen receptor T-cell infusion for large B-cell lymphoma in complete remission: a center for international blood and marrow transplant research analysis
中文标题：国际血液与骨移植研究中心（CIBMTR）分析：CR状态大B细胞淋巴瘤患（LBCL）者接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗
期刊：Leukemia
https://doi.org/10.1038/s41375-024-02242-6
影响因子：12.8分
作者：Trent P. Wang et al.
概 要
研究背景
随着这些新疗法的可及性提高，越来越多的LBCL患者接受了CAR-T治疗。但部分疾病未缓解的患者将面临CAR-T细胞扩增失败的可能。尽管已有研究评估了CAR-T治疗疾病活动的患者的结果，但在CR状态下接受CAR-T治疗的患者的研究较少。本项回顾性研究旨在评估在CR状态下的LBCL患者接受CAR-T细胞治疗的疗效和安全性。
研究方法
研究纳入CIBMTR的数据库内2018至2021年间，在CAR-T治疗前处于影像学和/或代谢性CR的成年LBCL患者。主要终点是PFS。次要终点包括非复发死亡率（NRM）和进展/复发。
研究结果
基线特征：研究共纳入了134名在CAR-T治疗前处于CR的患者，患者的中位年龄63.9（20.1-82.8）岁，9.7%的患者有骨髓细胞瘤病毒癌基因（MYC）和BCL2及/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤，25.4%的患者对一线治疗无反应。既往接受的治疗线数中位数为3（2-9）。32.8%的患者接受过自体造血干细胞移植，5.2%的患者接受过异基因造血干细胞移植。30.6%的患者使用了桥接治疗。
不良反应：细胞因子释放综合征（CRS）率为59.7%（≥3级2.2%），中位发生时间为输注后3（1-16）天。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为23.8%（≥3级8.2%），中位发生时间为输注后6（2-15）天。
死亡原因分析：随访中，34.3%的患者死亡，最常见的死因是疾病复发或进展，占死亡病例的56.5%。感染是第二常见的死因（17.4%），其中8.7%死于COVID-19。ICANS导致的死亡占4.3%。
疗效数据：中性粒细胞恢复的1个月累积发生率为93.9%（95%CI：89-97.4），血小板恢复的100天累积发生率为95.2%（95%CI：90.6-98.4），2年时NRM的累积发生率为9.2%（95%CI：4.5-15.4），2年时疾病复发或进展的累积发生率为47.3%（95%CI：38.2-56.6），2年PFS率为43.5%（95%CI：34.4-52.8），OS率为63.8%（95%CI：54.4-72.6）。
单变量分析显示，CAR-T治疗前接受5线或更多治疗的患者PFS更差（HR 2.68，95%CI：1.35-5.32）。
研究结论
在CR状态下接受CAR-T治疗的患者2年PFS和OS与既往报道的CAR-T治疗结果相似，而≥3级CRS和ICANS的发生率较低。