编者按：原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种中枢神经系统局限性非霍奇金淋巴瘤（NHL），其组织病理学诊断主要为大B细胞淋巴瘤，其累及范围局限于大脑、脊髓、颅神经、软脑膜和玻璃体视网膜，是一种比较罕见的肿瘤，约占NHLs的1%。治疗上主要包括化疗和放射治疗，但总体疗效和预后不佳，尤其是复发/难治性PCNSL（r/r-PCNSL），随着CAR-T的问世和不断进展，其在r/r-PCNSL中的应用也成为研究热点之一。近期，法国的Sylvain Choquet教授等在Am J Hematol期刊上发表了一项研究，基于法国眼-脑淋巴瘤网络（LOC）数据库分析了抗CD19 CAR-T在r/r-PCNSL中的疗效和安全性。
背景
原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中极为罕见的一种类型，具有高复发风险，因此PCNSL预后差，中位总体生存（OS）仅为6.8个月。研究数据表明，挽救治疗后，给予大剂量化疗+自体干细胞移植（ASCT）能改善复发/难治原发中枢系统淋巴瘤（r/r-PCNSL）患者的生存。然而，在法国一项纳入2011~2016年间1002例PCNSL患者的真实世界研究中显示，仅有17%的复发性PCNSL患者能从ASCT治疗中获益，这些患者的5年OS达到52%。之所以从ASCT获益的患者比例如此低，主要是因为患者高龄、存在合并症或挽救治疗无效。另外，其他的一些治疗方案能获得较高的客观缓解率（ORR），可超过50%，但通常疗效持续很短。
近年来，抗CD19 CAR-T的出现为DLBCL治疗带来了主要进展，能使二线治疗以上的复发性PCNSL患者获得40%~50%的长期缓解。在早期复发或难治性DLBCL患者的二线治疗中，axicabtagene ciloleucel (axi-cel)和lisocabtagene maraleucel (liso-cel)均显示出优于挽救治疗+ASCT的疗效。这些结果促使了axi-cel和tisa-cel获批治疗既往至少二线治疗以上的r/r-DLBCL患者，并投入商业化生产。近期，axi-cel与liso-cel更是获批用于早期复发或难治性DLBCL的二线治疗。
目前，在PCNSL患者中进行CAR-T治疗的临床研究数量很少，近期的一项涉及30例PCNSL患者的meta分析表明，CAR-T治疗的完全缓解率（CR）为56%，6个月无进展生存（PFS）率为37%，神经毒性方面相对可控，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率53%，其中18%为3~4级。本研究旨在通过更大型的队列、更长的随访时间来阐述CAR-T在PCNSL治疗中的价值。
患者及研究方法
该研究的PCNSL患者来自于LOC数据库， 纳入标准：①年龄在18~80岁的PCNSL患者；②初次诊断时间为2011~2021年；③以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的方案作为一线治疗；④存在神经系统复发但无任何全身累及表现；⑤不适合ASCT或ASCT后复发；⑥本次复发给予了除ASCT或CAR-T以外的任何治疗。排除标准：复发时接受姑息治疗的患者排除在外。疗效评估采用IPCG标准，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）则应用ASTCT 2019指南进行界定。
结果
该研究纳入27例r/r-PCNSL患者，其中25例患者最终接受了CAR-T治疗，中位年龄68岁，既往平均接受了3线治疗（其中14例接受过ASCT，2例接受了全脑照射治疗），22例（81%）出现脑实质受累，8例（30%）存在脑脊液受累，仅有1例患者未接受桥接治疗。
中位随访20.8个月（CAR-T输注后19.4个月），结果显示：①中位无进展生存（mPFS）达到8.4个月，6个月及12个月PFS分别为63%和43%；若按照CAR-T输注作为起始时间节点，12个月PFS为46%（见图1）。②11例患者在CAR-T治疗后复发，其中7例接受了至少一次治疗，其中2例接受全脑照射治疗（WBRT），经过4.6个月后，除1例外，其余全部死于淋巴瘤进展。在16例达到完全缓解（CR）的患者中，仅有2例随后复发。③对CAR-T治疗后达到CR和未达到CR的患者进行比较发现，12个月无复发生存（RFS）率分别为87% vs 0%（P<0.001），详见图2。
图1.无进展生存（PFS）
图2. 无复发生存（RFS）
④中位OS为21.2个月，6个月、12个月及18个月的OS依次为77%、58%和51%（图3）；若按照CAR-T输注作为起始时间节点，12个月OS为55%，CAR-T输注治疗后12例患者死亡，其中10例死于淋巴瘤进展；1例死于新冠病毒感染；1例死于神经系统毒性。
图3. 总生存（OS）
⑤安全性方面，23例（92%）患者在CAR-T治疗后出现了细胞因子释放综合征（CRS），其中2例为3-4级；17例（68%）在CAR-T治疗后出现ICANS，其中8例为axi-cel, 9例为tisa-cel；5例（20%）ICANS为≥3级。CAR-T细胞输注后出现CRS和ICANS的平均时间为1天和5天，恢复和消除的平均时间分别为4天和6天。另外，为了管控CAR-T相关毒副作用，分别有18例（72%）和14例（56%）患者接受了托珠单抗及类固醇治疗。
结论
这项系列研究是目前关于CAR-T治疗PCNSL的最大型队列研究，其结果证实，抗CD19 CAR-T治疗对于既往重度治疗的r/r-PCNSL患者有效，能获得高缓解率，完全缓解（CR）的患者高达86%，在三线以上治疗中，能使46%的r/r-PCNSL患者达到长期的缓解，这比以往所观察到的疗效结果更好。尽管神经毒性的发生率和严重程度方面可能略高于接受CAR-T治疗的DLBCL患者，但在大多数情况下是可以接受的，不应阻止CAR-T在PCNSL中的应用。
参考文献：Choquet S, Soussain C, Azar N, et al. CAR T-cell therapy induces a high rate of prolonged remission in relapsed primary CNS lymphoma: Real-life results of the LOC network. Am J Hematol. 2024 Apr 8. doi: 10.1002/ajh.27316. Epub ahead of print. PMID: 38586986.