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疾病简介
VHL是一种常染色体显性遗传病，据估计，每36,000名活产婴儿中就有1例患者。该病的典型特征包括多种良性和恶性肿瘤，例如颅脊髓血管母细胞瘤、视网膜毛细血管母细胞瘤、透明细胞肾癌（RCC）、胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）、嗜铬细胞瘤、中耳内淋巴囊肿瘤以及附睾囊腺瘤。VHL的非典型临床表现包括Chuvash红细胞增多症（CE），这是由位于染色体3p25上的VHL基因的纯合突变所导致，其症状可能包括红细胞增多、疲劳和头痛。队列研究显示，由于外周和中枢神经及血管系统血栓形成（如中风、心肌梗死、肺栓塞等）的发病率升高，CE患者的死亡率呈现上升趋势。
VHL蛋白通常与E3泛素复合物相互作用，破坏缺氧诱导因子α (HIFα) 的蛋白水解过程。因此，CE的发病机制涉及VHL功能的丧失，导致假性缺氧状态以及HIF-1α和HIF-2α的累积，进而激活了负责血管生成、细胞周期进展和红细胞生成的基因。在这种病理状态下，Belzutifan作为一种新型抗HIF-2α药物，能够抑制HIF-2α敏感基因的转录。Jonasch等人报告了Belzutifan对VHL相关肿瘤的疗效，研究结果显示，RCC、pNET和中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤的客观反应率（ORR）分别为59%、90%和38%。可见，Belzutifan展现了较为显著的抗肿瘤活性，并且能够降低血浆促红细胞生成素（EPO）水平，揭示了其导致血红蛋白水平下降的潜在机制。
病例介绍
该报告详细分享了一位患有先天性红细胞增多症的30岁女性患者，在接受Belzutifan治疗过程中的疗效与安全性。该患者自出生起便表现出血细胞比容增高，并自青春期开始，因慢性头痛和疲劳而接受治疗性放血。通过基因检测，发现患者VHL基因上存在两个杂合性突变：R200W (c598C>T）和L118V (c562C>G)。
入院查全血细胞计数 (CBC) ：红细胞计数 (RBC) 7.83 x 106 /L，血红蛋白 (Hb) 11.8 mmol/L，血细胞比容 (HCT) 63.8%, EPO 138 mIU/mL。完善VHL相关筛查，包括腹部、中枢神经系统和脊柱MRI，听力检查和眼科评估，以及甲氧基肾上腺素水平，均未发现异常。
自2022年3月起，患者每日服用120 mg Belzutifan。经过四周的治疗，Hb水平下降至10.5 mmol/L，八周后恢复正常范围（8.0 mmol/L）。然而，在十六周的治疗后，血红蛋白水平进一步降低至5.8 mmol/L（2级贫血），遂减少Belzutifan的剂量至80mg，随后Hb和EPO水平均保持在正常范围内。
研究讨论
Chuvash型红细胞增多症是VHL病的一种罕见表现形式。值得注意的是，VHL基因的杂合双等位基因突变同样与先天性红细胞增多症存在关联。Pastore等人曾报道了七例携带VHL突变并伴有红细胞增多症的患者：其中三名患者表现为VHL R200W纯合突变，另外三名患者则为VHL R200W杂合突变（其中两位患者的突变与前文患者相同），还有一名患者携带VHL H191D纯合突变。患者在基线时的Hb和EPO水平均高于通常报告的CE患者的中位数值。然而，这些病例的测量值存在差异，这突显了在比较罕见且异质性疾病患者数据时所面临的挑战。
目前，关于该疾病治疗的数据相对有限。Gourdauk 等研究者的一项研究未发现高血细胞比容水平与血栓事件发生率之间存在直接关联。然而，有放血治疗史的患者似乎更易出现血栓问题，这可能与铁储存的改变有关，进而导致HIF和EPO水平的周期性升高。在真性红细胞增多症（PV）患者中，阿司匹林的使用已被证明能降低急性心肌梗死、非致命性中风或心血管疾病死亡的风险，但对CE患者而言，尚未开展相关前瞻性研究。JAK1/2抑制剂芦可替尼是治疗PV患者的常用药物。与CE不同，PV的特征改变是JAK2基因突变。尽管如此，研究表明，使用JAK-2抑制剂可以降低携带VHLR200W突变的小鼠模型中的血细胞比容水平。基于这一发现，Zhou等人对芦可替尼在3名CE患者中的应用进行了评估，结果表明患者的症状有所改善，且放血治疗的频率也有所减少。
2021年，Jonasch等人在一项II期临床试验中报告了Belzutifan治疗VHL和肾细胞癌患者的疗效和安全性。研究显示，在治疗RCC、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺肿瘤患者时，观察到了显著的客观缓解。值得注意的是，贫血是研究中最常见的不良事件，影响了高达90%的患者，这突显了Belzutifan对红细胞生成的潜在影响。此外，先前在VHL R200W纯合小鼠模型中的研究显示，Belzutifan治疗后EPO水平降低，导致红细胞增多症的逆转以及肺动脉高压的减少。
在这项病例报告中，患者接受Belzutifan治疗后，Hb和血细胞比容水平得以恢复至正常范围。即便后期Belzutifan的剂量有所减少，但相关指标仍能迅速且耐受性良好地维持。尽管目前CE尚无统一的标准治疗方法，Belzutifan似乎展现出了作为治疗手段的潜力和前景。然而，为了全面评估其临床效果，包括症状缓解、心血管事件发生率以及减少放血治疗的需求等，仍需开展长期的前瞻性研究。此外，管理其他风险因素，如吸烟和高血压，以及定期随访和遗传咨询，对于监测与VHL相关的其他疾病同样至关重要。
综上所述，该病例报告首次报道了Belzutifan在与VHL相关的红细胞增多症患者中的疗效与安全性，为将来的前瞻性研究及临床实践开辟了新的路径。