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01
英文标题：Isatuximab plus carfilzomib–dexamethasone versus carfilzomib–dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma (IKEMA): overall survival analysis of a phase 3, randomised, controlled trial
中文标题：Isatuximab联合卡非佐米-地塞米松对比卡非佐米-地塞米松用于复发/难治多发性骨髓瘤患者（R/R MM）：3期、随机对照、开放标签研究的OS分析（IKEMA研究）
期刊：Lancet Haematol
doi.org/10.1016/ S2352-3026(24)00148-0
影响因子：15.4
作者：Kwee Yong et.al
概 要
研究背景
IKEMA研究既往公布的数据显示，与使用卡非佐米-地塞米松（Kd）相比，Isatuximab联合Kd方案可以延长R/R MM患者的无进展生存期（PFS）。本次更新数据的目的是报告IKEMA试验的总生存期（OS）分析结果，并评估Isa-Kd方案 vs. Kd方案治疗MM的疗效和安全性。
研究方法
研究纳入年龄在18岁或以上，复发和/或难治，ECOG≤2分，疾病可测量的MM患者。
患者以3:2随机分配至Isatuximab联合卡非佐米-地塞米松治疗组（Isa组）或卡非佐米-地塞米松组（对照组），以28天为一个周期。
Isa组的患者在周期1的第1、8、15和22天，以及随后周期的第1和15天接受Isatuximab 10 mg/kg静脉注射，卡非佐米在周期1的第1和2天予以20 mg/m²的剂量静脉注射，在周期1的第8、9、15和16天以及随后周期的第1、2、8、9、15和16天予以56 mg/m²的剂量静脉注射。地塞米松以20 mg的剂量在第1、2、8、9、15、16、22和23天通过静脉或口服给药。治疗持续到疾病进展、不可接受的毒性或患者要求停止研究治疗。
主要终点：PFS，关键次要终点包括ORR、CRR、伴MRD阴性的≥VGPR率、OS、PFS2等。
基础特征
研究于2017年11月15日至2019年3月21日纳入302名患者。179名（59%）进入Isa组，123名（41%）对照组。研究截至2023年2月7日，中位随访时间为56.61个月（IQR 54.90-58.02），Isa组和对照组分别有42名（24%）和7名（6%）患者仍在接受指定治疗，分别有81名（45%）和66名（54%）患者因疾病进展而停止治疗，有24名（13%）和22名（18%）患者因不良事件而停止治疗。
约25%的患者在基线时存在高危细胞遗传学特征。两组中位既往治疗线数为2线（范围1-4），大约三分之一的患者对来那度胺难治。Isa组的中位治疗持续时间比对照组长（94.0周 vs. 61.9周）。
疗效数据
OS分析：在研究截止时，ITT人群中发生了138例OS事件：Isa 79例（44%），对照组59例（48%）。Isa组的OS未达到（NR；95%CI 52.17-NR），对照组为50.60个月（95%CI：38.93-NR）。HR 0.855（95%CI：0.608-1.202；名义单侧P=0.18）。48个月时的OS率在Isa组为59.7%（95%CI：52.0-66.7），对照组为 52.2%（95%CI：42.7-60.8）。
至下一线治疗时间（TTNT）分析：两组分别有89名（50%）和81名（66%）患者在停止研究治疗后接受了后续的抗骨髓瘤治疗。其中分别有 26名（29%）和51名（63%）接受了抗CD38药物治疗。Isa导致TTNT出现具有临床意义的延迟，两组的中位TTNT分别为43.99个月（95%CI：31.31-NR）和25.00个月（95%CI：17.94-31.31）[HR 0.583 （95%CI：0.429-0.792），名义单侧P=0.0002]。
PFS2分析：两组的PFS2分别为47.18个月（95%CI：38.97-57.92）和 32.36个月（95%CI：23.13-40.02）[HR 0.663（0.491-0.895），名义单侧P=0.0035]。
安全性数据
不良事件导致停药在两组分别为24名（14%）和22名（18%）。导致剂量减少在两组分别为143名（81%）患者[包括100名（57%）≥3级事件]和97名（80%）[包括70名（57%）≥3级事件]。分别有12名（7%）患者和6名（5%）患者在研究治疗期间出现了致命的不良事件。
对研究未能获得OS差异的主要分析
后续治疗的影响：两组患者接受后续治疗的比例及后续抗CD38单抗治疗的比例显著不平衡，导致干扰了对OS的观察。
研究设计的局限性：在当前分析时，两组的OS事件发生率分别为44%和48%，该研究的OS分析不是事件驱动的。且研究设计时没有预设足够的统计能力来检测OS的差异，因此未能达到预设的统计学阈值。此外开放标签设计也是一个局限性。
MRD状态：MRD阴性的患者无论在哪个治疗组中，都有更长的OS。Isa组患者达到MRD阴性的比例显著高于对照组（34% vs. 15%）。
02
英文标题：Efficacy and safety of bendamustine‐containing bridging therapy in R/R LBCL patients receiving CD19 CAR-T‐cells
中文标题：含苯达莫司汀的方案用于R/R LBCL患者CD19 CAR-T治疗前桥接的有效性和安全性
期刊：HemaSphere
https://doi.org/10.1002/hem3.86
影响因子：12.1
作者：Gloria Iacoboni et.al
概 要
研究背景
在CAR-T细胞治疗时，高肿瘤负荷会增加严重毒性的风险并降低治疗后的疗效，因此在白细胞采集后至CAR-T细胞制备期间进行桥接治疗（BT）以控制疾病进展是重要步骤。含苯达莫司汀的治疗方案是一种潜在的BT选择。本项回顾性、多中心研究旨在评估该药物作为BT给药时是否对CAR-T治疗结果产生负面影响。
研究方法
研究纳入来自欧洲六家中心的、2019年2月至2022年9月期间接受了白细胞采集后系统性桥接治疗，排除仅接受类固醇/放疗及单采前有苯达莫司汀暴露史的患者。患者被分为含苯达莫司汀方案组（Benda组）和其他方案组（no-Benda组）。
基线特征
研究纳入243名符合条件的患者，其中62名（26%）患者接受了含苯达莫司汀的方案，181名（74%）患者接受其他方案桥接治疗。Benda组和no-Benda组的患者基线特征大致平衡。整个队列的中位随访时间为21.4个月（95%CI：20-25）。
桥接治疗反应
Benda组CRR更高，但没有统计学差异（10% vs. 4%，P=0.09）。No-Benda组患者桥接治疗后疾病进展比例更高，为62%，而苯达莫司汀组的进展率为45%（P=0.02）。
CAR-T后疗效
两组ORR相似(73% vs. 68%)，Benda组CRR更高(62% vs. 45%，P=0.042)。接受axi-cel治疗的Benda组和No-Benda组CRR分别为70%、53%，P=0.12，而tisa-cel治疗的两组CRR分别为44%、36%，P=0.70。
然而，鉴于本研究的回顾性特点、较小的样本量以及治疗方案的异质性，这些结果需要通过更大规模的前瞻性研究进一步验证。尽管进行了PSM分析以控制混杂因素，但仍可能存在未知的偏差。
生存分析
所有患者的中位PFS为4.9个月，两组间无统计学差异(HR=0.84，P=0.35)。中位OS为16.46个月，两组间无统计学差异(HR=0.79，P=0.29)。
安全性
两组在≥3级CRS和≥3级ICANS的发生率上相似，分别为6% vs. 6%（P=0.79）和15% vs. 17%（P=0.68）。严重感染和中性粒细胞减少的发生率在两组之间也相似。
CAR-T扩增
两组淋巴细胞计数和中位达峰时间、CAR-T细胞扩增峰值和中位达峰时间以及AUC0–28均无统计学差异。
研究结论和分析
苯达莫司汀桥接与非苯达莫司汀组表现出相似的安全性和长期生存，证实了苯达莫司汀桥接的可行性。但其回顾性设计和接受BR或R-Pola桥接治疗患者数量较少的问题限制了对特定治疗方案的分析。未来研究方向需要进行ITT人群的更大规模研究证实。
03
英文标题：Anti-BCMA/GPRC5D bispecific CAR-T cells in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a single-arm,single-centre, phase 1 trial
中文标题：抗BCMA/GPRC5D 双特异性CAR-T治疗复发难治多发性骨髓瘤：单臂、单中心１期研究
期刊：Lancet Haematol
https://doi.org/10.1016/S2352-3026(24)00176-5
影响因子：15.4
作者：周典、孙乾、夏洁云（第一作者）、李振宇、徐开林、张鸿声（通讯作者）
概 要
研究背景
抗BCMA CAR-T细胞疗法治疗R/R MM疗效卓越，但BCMA的变异性或丢失带来治疗的挑战。为了克服BCMA的限制并增强CAR-T的活性，研究团队开发了抗BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T。
研究方法
这项单臂、1期研究（NCT05509530）在中国徐州医科大学附属医院进行。研究招募了18至75岁的R/R MM患者，ECOG评分0至3分。在剂量递增阶段，以每公斤体重0.5×10⁶、1.0×10⁶、2.0×10⁶和4.0×10⁶ CAR-T细胞的剂量给予抗BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T细胞，并在剂量扩展阶段加入了选定剂量的患者。
主要终点是安全性，包括剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。次要终点评估了抗BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T的疗效，包括MRD阴性率和ORR。
研究结果
2022年9月1日至2023年11月3日共入组24名患者，其中21名患者接受了抗BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T细胞输注。中位随访时间为5.8个月（IQR 5.2–6.7）。中位年龄为62岁（IQR 56–67）。8名（38%）患者为男性，13名（62%）为女性。在4.0×10⁶／kg的剂量时，有2名患者出现剂量限制性毒性，其中1名因蛛网膜下腔出血死亡（这被认为与研究治疗无关）。最大耐受剂量确定为2.0×10⁶/kg。
最常见的3级或更严重不良事件是血液学毒性，发生在19名（90%）患者中（除淋巴细胞减少症外）。71%（15名）患者出现了CRS，均为1-2级。在4.0×10⁶ CAR-T/kg的1名患者中观察到1例1级ICANS。在接受0.5–2.0×10⁶/kg患者中，未观察到ICANS或3级及以上的毒性。
ORR为86%（18/21），其中13例（62%）患者达到CR及以上，17例（81%）获得MRD阴性。在接受2.0×10⁶/kg的12例患者中（3例在剂量递增阶段，另外9例在剂量扩展阶段），ORR 92%（11/12），其中9例（75%）患者达到CR及以上的缓解。
研究结论
抗BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T在R/R MM患者中显示出良好的安全性和疗效。
04
英文标题：The PI3Kδ inhibitor zandelisib on intermittent dosing in relapsed/refractory follicular lymphoma: Results from a global phase 2 study
中文标题：PI3Kδ抑制剂zandelisib治疗复发/难治滤泡性淋巴瘤：全球2期研究的结果
期刊：HemaSphere
DOI: 10.1002/hem3.138
影响因子：12.1
作者：Andrew D. Zelenetz et al.
概 要
研究背景
抑制PI3Kδ通路是治疗B细胞恶性肿瘤的有效方法。然而，持续的PI3Kδ抑制可能导致T调节细胞（Treg）的失调，导致类似自身免疫的毒性和慢性淋巴细胞抑制继发感染。毒性有时出现较晚且往往持续很长时间。zandelisib是一种口服的PI3Kδ抑制剂，本研究调整给药方式为间歇给药，旨在评估zandelisib治疗R/R FL患者是否能在降低不良反应的同时维持疗效。
研究方法
本研究起初设定为连续给药（CS组）对比连续给药8周后改为间歇给药（IS组），由于1b期研究的成熟数据表明，间歇给药的耐受性优于连续每日给药，且疗效不降低，因此CS组停止招募，该组正在进行的患者改为间歇给予zandelisib，所有新患者仅纳入IS组。
给药方式为初始进行每日给药60mg，共8周，之后进行间歇给药，连续给药7天以达到持续血浆浓度高于PI3Kδ抑制的IC90，随后停药21天（1周用于zandelisib血浆清除，2周用于Treg再增殖）。治疗直至疾病进展或不能耐受。
主要疗效终点是客观缓解率（ORR），关键次要疗效终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS、OS，安全终点包括AEs的发生率和严重程度、严重AEs、特别关注的不良事件（AESIs）和死亡。
研究结果
本研究报告了121例FL患者接受间歇给药方式的疗效和安全性。既往治疗的中位线数为3线（范围2-8线），45％的患者疾病难治。ORR为73％（95％CI：63.9-80.4），CR率为38％（95％CI：29.3-47.3），中位DOR为16.4个月（95％CI：9.5－NR）。中位随访14.3个月（范围1-30.5），中位PFS为11.6个月（95％CI：8.3－NR）。
21名患者（17％）因不良事件而停止治疗。3-4级相关毒性包括6％的腹泻、5％的肺部感染、3％的结肠炎（通过活检或影像学确诊）、3％的皮疹、2％的AST升高和1％的非感染性肺炎。
研究结论
zandelisib 在R/R FL患者中实现了较高的持久缓解率。间歇给药使得严重不良反应发生率相对较低，这支持对zandelisib单药以及联合方案治疗惰性B细胞恶性肿瘤的探索。