编者按：淋巴瘤（Lymphoma）是威胁公众健康的常见恶性淋巴系统疾病，我国正面临着淋巴肿瘤急剧的疾病负担，GBD 2019研究显示，中国占全球霍奇金淋巴瘤新发病例的10.8%和死亡病例的9.8%，占非霍奇金淋巴瘤新发的20.1%和死亡的17.4%。因此，改善淋巴瘤诊疗水平是我国非常严峻的问题，为了更深入了解国内淋巴瘤诊疗现状及进展，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀采访了中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴肿瘤诊疗中心负责人邱录贵教授，围绕该话题进行了深度剖析。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）是国内血液病治疗与研究的领军单位，您作为淋巴肿瘤诊疗中心的负责人，能否请您分享一下近年来贵中心在淋巴瘤领域的重要研究进展？

邱录贵教授： 近二十年来，我们团队持续致力于淋巴瘤的精准诊疗及相关的实验室生物学的研究，概括而言，目前取得了一些进展：

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首先，建立了淋巴瘤的精准诊疗体系，以静态预后分层为基础结合疗效评估（包括微小残留病监测）的动态预后分层，进而及时调整治疗策略，使得更多的淋巴瘤患者获得更佳的疗效，提高了长期生存率和治愈率。依托于该体系，我们中心建立了淋巴瘤专病的数据库，基本纳入了所有就诊于本中心的淋巴瘤患者，目前数据库更新至2022年底，病例数超过8000例，取得了以下成果
 

①在惰性B细胞淋巴瘤领域，病例数占淋巴瘤的50%以上（超过4000例），我们团队在2016年发表的一项随访研究（n=1600）中显示，惰性淋巴瘤的中位总生存（mOS）超过10年，中位无进展生存（mPFS）接近4年，这与同时期的国外生存数据基本相当。2016年后，随着分子靶向药物的应用越发广泛，慢性淋巴细胞白血病（CLL）及华氏巨球蛋白血症（WM）患者的预期中位OS可达15年。

②在侵袭性淋巴瘤领域，我们团队最近发表的一项纳入300多例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的队列研究显示，其5年PFS超过75%，即3/4以上DLBCL患者通过我们的淋巴瘤诊疗体系能获得治愈，其中高危DLBCL的5年PFS也达到了60%以上，低危组患者的治愈率超过了80%，这在世界范围内属于治疗的前列。
 

③在套细胞淋巴瘤（MCL）领域，体系中的病例数超过了250例，其中年轻MCL组的5年PFS超过40%，5年OS超过60%；老年MCL由于无法接受系统性治疗，预后明显要差。通过队列分析发现，影响年轻MCL生存改善的因素主要有两个：（1）新药的应用，包括利妥昔单抗、BTK抑制剂等 （2）诱导化疗（大剂量阿糖胞苷为基础）+自体干细胞移植（ASCT）治疗策略的实施。而老年MCL患者的生存改善则主要取决于能否接受新药治疗。
 

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其次，我们中心在应用ASCT联合CAR-T治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）方面亦取得了不俗的研究进展，通过清髓性预处理后回输自体造血干细胞，然后2~3天内回输CAR-T细胞，我们中心主要是应用王建祥教授团队研发的抗CD19 CAR-T（CNCT 19），目前已获批上市，用于治疗难治/复发成人急性淋巴瘤细胞白血病（R/R-ALL），同时也已申报在难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R-DLBCL）中的应用。这基于邹德慧教授牵头开展的研究，The Journal for Immunotherapy of Cancer期刊上公布了结果，入组30例R/R-DLBCL患者并应用CAR-T联合ASCT治疗，中位随访超过40个月，总体有效率（ORR）达到92%，完全缓解率（CR）达70%，这对于R/R-DLBCL而言是非常不俗的疗效，这是单用CAR-T或ASCT远达不到的疗效，其预计2年PFS能达到70%以上，这为R/R-DLBCL带来了缓解治愈的希望。

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再者，在研究者发起的临床研究（IIT）方面，根据中国的实际国情和患者长期服药的依从性差等情况，我们开展了惰性B细胞淋巴瘤的BTKi联合免疫化疗“有限周期治疗模式”的探索，有多项相关的IIT研究正在进行中，其中最早开展的一项关于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的研究，应用“夹心方案”治疗CLL，即先应用免疫化疗降低肿瘤负荷，然后伊布替尼治疗3个月，再先后接受免疫化疗1个疗程、伊布替尼3个月、免疫化疗1疗程。若达到MRD阴性的CR，则停止治疗。
 

若为TP53缺失或异常的患者，则继续接受半年到1年伊布替尼维持治疗后停药。目前该研究已完成入组，中位随访时间超过4年，结果显示，总体缓解率（ORR）达到了92%，CR达到68%。值得注意的是，在接受完整治疗的47例患者中，ORR几乎达到了100%，超过1/3患者实现了停药，目前停药后随访超过1年，仅有1例患者死于新冠感染，其他患者均处于持续的CR状态。这表明，免疫化疗+BTK抑制剂的有限周期治疗模式非常适合中国的国情，且能达到不俗的疗效和生存。

免疫化疗的优势在于可停药，即有限周期治疗，而联合BTK抑制剂进一步减少了化疗的周期，降低了化疗相关的毒性。这也提醒我们，不能因为新药的涌现而抛弃了既往已证实有效的治疗药物。这种有限周期的治疗模式，提高了患者的治疗依从性，也节省了大量的医疗资源。目前，在华氏巨球蛋白血症（WM）、CLL及边缘区淋巴瘤（MZL）等领域均在探索这种免疫化疗与分子靶向药物联合的“有限周期治疗模式”。

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第四方面，在新药临床试验上，我们中心牵头组织了多项淋巴瘤领域的新药临床研究，使得更多的新药在中国获批上市，其中较为典型的新药包括：
 

① 生物类似药CD20单抗达伯华（利妥昔单抗），通过我们中心牵头开展的I期研究和III期head-to-head研究所取得的良好结果，进而获批上市，在很大程度上替代了进口的CD20单抗原研药。
 

② 原研的1类新药：新型PI3Kδ抑制剂林普利塞。我主导了该药的I期和关键性的注册II期临床试验，该药于2022年11月国内获批上市，用于治疗复发/难治的滤泡淋巴瘤（R/R-FL）成人患者。此外，我们进行了扩展适应症的探索，开展了一项Ib期研究，用于复发/难治外周T细胞淋巴瘤（R/R-PTCL）的治疗，纳入40例R/R-PTCL患者，林普利塞治疗的ORR超过了60%，1/3以上患者获得CR，中位PFS超过了1年，中位OS尚未达到。我们认为，林普利塞是一类非常优越的PI3Kδ抑制剂，较之于国外获批上市的泛靶点PI3K抑制剂（因为安全性问题，很多处于黑框警示或退市状态）而言，其具有高度的靶点选择性，安全性明显优于其他任何一个已上市的PI3K抑制剂。

在林普利塞上市之后，我们还开展了PI3Kδ抑制剂+化疗的临床研究，入组超过30例患者，目前疗效非常令人鼓舞，安全性可靠，无治疗相关死亡，希望能探索出PI3Kδ抑制剂与化疗联合的新方案，进而改善难治/复发淋巴瘤的疗效。

③ 我们中心王建祥教授团队研发的CNCT 19（抗CD19 CAR-T）疗效不俗，已经申报用于难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R-DLBCL）的治疗。

④ 我们中心牵头组织了泽布替尼（高选择性BTK抑制剂）的关键性注册II期临床研究，用于难治/复发华氏巨球蛋白血症（WM）的治疗。

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第五方面，在生物学研究领域，我们中心在CLL、MCL及WM等疾病的生物学研究当中取得了一些成果，例如在CLL生物学方面，明确了我国CLL的生物学特征明显不同于西方国家的患者：

① 我国IGHV基因突变比例显著高于西方国家，达到了2/3。

② 基因突变谱也有明显差异，中国CLL的KMT2D和MYD88基因突变率显著高于西方国家，而NOTCH1突变则相对更低。

③ 中国CLL患者的生物学特点似乎倾向于预后更加良好，这也解释了为何我国CLL患者在疾病分期更晚、新药可及性更差的情况下，生存预后却与西方国家基本相似的原因。

④ 在套细胞淋巴瘤（MCL）方面，我们应用多组学分析的方法对MCL进行分子亚型的分类和克隆演变的研究，该研究作为JCI期刊的封面文章（2022年第2期）发表。我们通过全外显子测序分析，结合临床特征和常规遗传学检测，将MCL分为四个分子亚型：C1、C2、C3和C4亚型，主要特点包括：

1）C1亚型MCL患者的预后非常良好，具有克隆稳定、无复杂的细胞遗传学异常等临床特点，B细胞受体（BCR）信号通路明显上调，非常适合应用BTK抑制剂治疗。

2）C2和C3亚型MCL患者预后中等，大部分为经典型MCL，在免疫化疗的治疗模式下，两组患者的预后相似。但在靶向治疗方面，两组的药物选择上应有所区别，例如C2亚型主要表现为NF-kB和DNA修复信号通路的上调，更为适合硼替佐米、来那度胺等NF-kB抑制剂治疗；而C3亚型则伴有NF-kB和BCR信号通路下调，理论上推断其对于BTK抑制剂不敏感，应考虑其他抑制剂治疗（如PI3K或BCL-2抑制剂等）。

3）C4亚型MCL患者往往存在MYC信号通路激活及增殖相关基因的过表达，还伴有TP53突变或缺失、del（9p）等，这部分患者的预后很差，通常对于化疗原发耐药，单一靶点治疗不敏感，推荐进行多靶点联合治疗，甚至在达到缓解后推荐接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

因此，我们中心提出的这种MCL分子分型在临床上具有很好的预后判断及药物治疗的指导价值。在此基础上，我们进一步研究了MCL的克隆演变，结果发现，MCL患者在复发时绝大部分存在不同程度的克隆演变，其中一部分克隆演变较为缓和，而另一部分患者的克隆演变出现了巨大的变化，例如多种复杂的细胞遗传学异常，其预后极差。最后，在蛋白组学研究方面，我们发现综合应用蛋白组学、DNA组学和RNA异常等信息，能否对MCL进行更为精准的预后分层，目前尚在深入研究中。在该研究领域中，我们中心在世界范围内处于相对的领先地位。

⑤ 在华氏巨球蛋白血症（WM）领域，我们中心亦开展了较多研究，截至2022年，在一项入组了450例WM患者的队列研究中，我们观察了不同时代的治疗模式下，其对于WM生存的差异性，结果显示，随着新药可及性提高，WM患者的生存期不断延长。

⑥ 我们率先提出了“寡克隆型的华氏巨球蛋白血症”的概念，并探索了其生物学特征。其中，我认为最具亮点的工作是，我们率先发现在WM的克隆性B细胞当中存在T细胞的基因和蛋白表达，例如CD3、CD8等，该研究于2019年最早发表于期刊。后续通过单细胞测序方法证实了该现象，并且发现了CD138（+）、CD3（+）及CD8（+）的亚群，值得进一步研究。通过生物学研究发现，CD19/CD3/CD8均为阳性的细胞可能具有更强的克隆形成能力，推测与WM发病有关，目前在进行更深入的功能研究。而且这一发现也被国内外其他学者的研究进一步证实。

总而言之，我们中心在淋巴瘤领域通过建立完整、精准的诊疗体系，使得淋巴瘤患者的治愈率和长期生存得到了显著提高。组织开展新药临床试验，推出了多种新药，提高了我国淋巴瘤治疗的新药可及性。最后，在淋巴瘤的生物学研究领域中，在CLL、MCL及WM中取得了一些重要进展，有些在国际上处于领先地位，上述淋巴瘤的研究工作和进展，为我国淋巴瘤诊疗事业贡献了一定的力量。

专家简介

邱录贵 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴肿瘤诊疗中心主任

主任医师、博士生导师

高博骨髓瘤研究院首席科学家

天津市脐带血造血干细胞库主任
国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家
国际骨髓瘤学会（IMS）委员
国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员
中国医院协会血液学机构分会 副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会第六届理事会 副理事长
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项
发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项。
获省部级成果一等奖2项。