在细胞治疗领域，CAR-NK技术正引领着新的治疗浪潮。结合中国细胞治疗现状，如何推动CAR-NK等前沿技术发展成为关键。在第十二届陆道培血液病学术论坛上，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授，深入剖析CAR-NK治疗的利弊，探讨并展望未来研究方向，共谋细胞治疗的新篇章。

《肿瘤瞭望-血液时讯》您在细胞治疗政策发展和临床研究开展方面有着深入的见解。请问在当前我国细胞治疗的监管政策下，如何平衡创新与安全，以推动CAR-NK等细胞治疗技术的发展？

钱文斌教授：在医学研究与治疗领域，创新占据着至关重要的地位，它不仅是避免技术依赖、防止滞后于国际前沿的必由之路，更是推动中国医学界自主发展与超越的关键驱动力。鉴于当前全球医学科技的日新月异，中国研究者必须积极投身于创新实践，以独立自主的姿态探索未知，引领潮流。
 

以CAR-NK疗法为例，这一新兴疗法正处于萌芽与探索阶段，其发展前景虽广阔，但亦伴随着诸多挑战与未知。在此背景下，我们首要强调的是监管在研究者发起的临床研究中的重要性，这是保障患者安全、维护临床研究伦理的基石。确保CAR-NK疗法的每一步研发与临床研究均在严谨、科学的监管框架内进行，是推动其健康发展的前提。

其次，充分的临床前研究数据是评估疗法在临床上的有效性、制定后续研究计划的必要依据。这些数据不仅应全面、客观地反映CAR-NK疗法的潜在疗效，还需深入剖析其安全性问题，为临床转化奠定坚实基础。基于此，研究者发起的临床研究（IIT）便成为了验证与推广该疗法的重要平台，它能够促进创新学术成果产生、加速成果转化，为患者带来福音。

再者，政策支持对于CAR-NK等创新细胞疗法的研发与临床研究同样不可或缺。构建一个既严格又灵活的监管体系，辅以鼓励创新的政策措施，能够激发科研人员的创造活力，降低创新风险，为细胞疗法的快速发展营造良好的外部环境。
 

最后，对于在IIT研究中展现出良好疗效与安全性的创新疗法，我们应积极探索并建立高效的转化机制，确保这些成果能够迅速转化为临床应用，惠及更多患者。这要求我们不仅要在科研层面持续深耕，还需在产业转化、市场准入等方面加强协作，共同推动中国乃至全球医学科技的进步与发展。

《肿瘤瞭望-血液时讯》CAR-NK细胞治疗相较于CAR-T细胞治疗在治疗淋巴瘤时有哪些潜在的优势？CAR-NK细胞治疗的加入，将对治疗格局产生哪些影响？

钱文斌教授：自体CAR-T细胞疗法的个体化生产过程以及监管体系较为复杂，由此导致成本居高不下，目前其可及性尚需进一步优化提升。此外，该疗法在部分患者中引发的副作用尤为显著，特别是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率较高，其中重症CRS的发生率约为20%至30%，而ICANS达到三级及以上的比例则约10%至15%之间。鉴于CAR-T疗法的可及性挑战及其作为个性化治疗产品的局限性，其临床大规模应用目前仍受到一定程度的限制。
 

相比之下，CAR-NK细胞疗法展现出更为优越的安全性特征，严重的CRS和ICANS等副作用风险较低。此外，其生产成本相对较低，预示着未来更广泛的可及性。作为通用型细胞治疗产品，CAR-NK在质量控制与监管方面展现出更高的便利性与一致性，预示着其有望成为一种广泛应用的细胞治疗新策略。鉴于NK细胞与T细胞在生物学特性上的差异，CAR-NK还可能具备克服CAR-T疗法耐药性的潜力，未来甚至可能与CAR-T等创新疗法联合应用，以进一步提升治疗效果。

因此，CAR-NK细胞疗法正逐渐引起国际医学界的广泛关注。目前，全球范围内已有多达百余项针对CAR-NK的临床研究正在进行，中国亦积极参与其中，开展了几十项相关研究。尽管其临床应用前景尚未完全明朗，但基于前述诸多优势，CAR-NK疗法有望作为CAR-T疗法的有效补充或全新治疗手段，为临床患者带来更为显著的治疗益处。

《肿瘤瞭望-血液时讯》在您的临床实践中，对于淋巴瘤患者进行CAR-NK细胞治疗时，您如何评估和监控CAR-NK细胞治疗的疗效和安全性？

钱文斌教授：基于现有的ITT及剂量递增临床研究综合评估，CAR-NK细胞疗法在安全性方面展现出显著优势，将为患者提供更为安心的治疗选择。在疗效评估方面，CAR-NK细胞疗法以其独特的机制展现出比CAR-T更快的肿瘤杀伤速度，这一特性使得疗效评估的时间点通常为治疗后的一个月，遵循国际通用的评估标准，PET-CT是目前主流的检测手段。

然而，值得注意的是，尽管CAR-NK疗法在短期内展现出良好的安全性与疗效，但患者的长期疗效和安全性仍需进一步密切监测与评估。因此，与CAR-T疗法相似，CAR-NK疗法同样需要实施全程管理策略，以确保患者在整个治疗过程中得到全面、细致地监护。

展望未来，为了更全面地了解CAR-NK疗法的长期疗效与安全性，我们需要对目前所有参与相关临床研究的患者进行长期随访。这一举措不仅有助于积累宝贵的临床数据，为CAR-NK疗法的进一步优化与推广提供科学依据，更能为临床决策提供有力支持，最终惠及更多肿瘤患者。

《肿瘤瞭望-血液时讯》针对CAR-NK细胞治疗淋巴瘤的耐药机制，您认为未来的研究方向应该聚焦于哪些关键问题？

钱文斌教授：CAR-NK疗法尽管展现出诸多优势，但其亦存在显著的局限性，首要之限在于其细胞增殖能力相对有限，这直接导致了在体内环境中的持久性不足，成为制约其疗效的关键因素。因此，在临床应用中，为达到理想的治疗效果，CAR-NK疗法往往需要更大数量的细胞输入，这就要求构建高效的体外扩增体系，以满足治疗需求。此外，减少机体对CAR-NK细胞的免疫排斥反应，特别是宿主抗移植物（HVG）的发生，同样是提升CAR-NK疗效的重要环节。

为了克服CAR-NK在体内增殖受限的难题，未来应积极探索通过结构改造以增强其体内增殖能力的策略。其中，一个颇具前景的方向是让CAR-NK细胞携带特定的细胞因子，如IL-15、IL-18等，以期提升治疗效果。这些努力不仅有望突破CAR-NK疗法的现有局限，还将为肿瘤免疫治疗领域开辟新的路径。随着研究的深入与技术的不断进步，期待CAR-NK疗法能够在未来展现出更为广阔的应用前景，为更多患者带来希望与福音。

专家简介

钱文斌 教授

教授、主任医师、博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任

浙江大学医学院附属第二医院生物治疗中心主任

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中华血液学会淋巴细胞疾病学组、感染学组委员

浙江省医学会血液学分会主任委员

浙江省医师协会血液医师分会副会长

浙江省抗癌协会血液淋巴专委会副主任委员