2024年8月24日，第十二届陆道培血液病学术论坛圆满落下帷幕。会上，来自陆道培医院赵艳丽教授带来了主题为《异基因移植治疗原发性骨髓纤维化》的精彩报告，围绕欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）/欧洲白血病网络 (ELN) 2024年骨髓纤维化移植专家共识，对移植的适应证、时机、供者选择、预处理方案，以及芦可替尼在移植前后的应用进行了深入阐述。现《肿瘤瞭望-血液时讯》特将报告精要整理成文，以飨读者。
PMF患者预后评估
不同的骨髓增殖性疾病预后不同，例如原发性骨髓纤维化（PMF）的中位生存时间仅有4.4年，而真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）分别为15年和18年。因此对骨髓纤维化病人进行危险分层十分重要。
图1. 不同类型骨髓增殖性疾病预后差异
PMF的评分系统发展已较为完善，主要有以临床特征和实验室结果为依据的国际预后积分系统（IPSS）和动态国际预后积分系统（DIPSS），以及在此基础上添加了细胞遗传学诊断的DIPSS-Plus，随着分子生物学的发展相继演化出了突变强化国际预后评分系统（MIPSS-70）、MIPSS70-Plus、继发性骨髓纤维化预后模型（MYSEC-PM）、MPN Multistage评分，以及后期单纯以遗传学为依据的遗传学驱动预后评分系统（GIPSS）评分。
目前已知与PMF预后相关的基因突变有ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2及U2AF1，出现≥2种突变即可认为是高危的分子学标志，也可作为异基因移植的适应证。在当前医学领域的发展进程中，遗传学与分子生物学的地位日益凸显，其对于疾病诊断、治疗策略制定及预后评估的深远影响不容忽视。鉴于这一现状，建议临床实践中广泛采纳并应用最新的评分系统，以确保对患者病情及预后进行更为精确、科学的评估。
图2. PMF的预后分层
PMF患者移植适应证和时机
据EMBT统计的骨髓纤维化异基因移植数据显示，自1995年至2018年的二十三年间，全球范围内实施的移植手术例数呈现稳步增长的态势。在此期间，接受移植治疗的患者群体特征发生了一系列显著变化：患者的中位年龄从49岁上升至59岁；Karnofsky功能状态（KPS）评分低于90分的患者比例有所上升；供体选择方面，非血缘全相合供者数量逐年增加；在预处理方案的调整上，传统的清髓性方案（MAC）预处理应用有所减少，而采用白消安（Bu）-为基础的预处理方案及抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的应用则显著增加；急性移植物抗宿主病（GVHD）及慢性GVHD的发生率则呈现出下降趋势。
异基因移植适应证详见表1。此外，患者意愿、疾病特点（如TP53突变）以及患者特点（体能状态、同胞相合供者）也是需要考虑的状态。移植时机方面，根据最新EBMT和欧洲白血病网络（ELN）推荐，高危及中危-2应立即移植，中危-1可择期移植；接受芦可替尼治疗的患者需要及时评估疗效，6个月的治疗反应（RR6）高危组患者需要移植。
表1. 异基因移植的适应证
脾脏增大患者的移植前治疗
脾脏大于15cm的患者，移植前脾切除可以显著降低非复发死亡（NRM），复发率增加不显著。
脾脏肋缘下＜5cm者直接移植；
脾脏肋缘下≥5cm或有脾大相关症状者最理想的治疗是JAK抑制剂；
脾脏肋缘下≥15cm者可尝试其他JAK抑制剂、新型药物、脾切除、脾区放疗等；
图3：脾切对移植结果的影响（红色：未脾切，蓝色：脾切）
图4. 脾脏大小和切脾对移植结果的影响（红色：＜5cm，绿色：5～14cm，蓝色：＞15cm）
移植前后的管理
同胞相合供者仍然是最首选的供者类型，无论是同胞相合及非血缘移植还是半相同及移植后环磷酰胺（PTCY），均推荐外周血干细胞移植。同胞相合及非血缘移植选择高剂量干细胞输注（CD34+ ＞7.0×106/kg）。
预处理方面，临床实践中越来越多医生选择减低强度的预处理方案，对总体的生存率没有影响。
移植前应用芦可替尼的患者生存率没有明显差异，移植后应用芦可替尼作为维持治疗预防复发的证据不足。
多打击TP53突变是骨髓纤维化移植的极高危因素，单打击TP53突变与无TP53突变结果相似。
抗人T细胞兔免疫球蛋白（ATLG）能够提升移植后的无复发无排异生存率（GRFS），在临床应用中愈发广泛。肥胖对移植结果的影响并不显著，但移植6个月内体重快速下降（降低＞10%）与更高的移植后死亡率相关，且与更短的生存期相关。
加速期/急变期PMF的治疗
符合移植指征的加速期或急变期PMF患者应尽量进行移植，不符合指征者可使用维奈克拉联合去甲基化药物等治疗争取缓解。
图5. 加速期或急性期PMF的治疗方法
急变期PMF患者在髓系肿瘤中预后最差，长期生存率低于20%。
图6.急变期PMF的预后
急变期治疗大致分为两类：一类是芦可替尼联合去甲基化药物，缓解率极低，中位生存时间为6.2～9.5个月；另一类为维奈克拉联合去甲基化药物，缓解率较芦可替尼联合去甲基化药物方案高，但中位生存时间仅为4～7个月。
影响移植预后的因素包括移植技术、KPS及移植前是否完全缓解（CR）。
移植后移植物功能不良（PGF）
17%的患者移植后可能发生PGF，移植后1月时脾脏仍在肋缘下10cm以上是发生移植物功能不良的高危因素之一，其他危险因素还包括输注CD34细胞低、供者特异性抗HLA抗体（DSA）、CMV感染、GVHD、铁超载、骨髓微环境等，但PGF与生存无关。
图7. 异基因造血干细胞移植治疗PMF后PGF
陆道培医院数据分享
赵教授分享并总结了近年来陆道培医院开展PMF异基因移植的情况：2015年5月～2023年12月，共17例患者因PMF进行allo-HSCT，其中原发骨髓纤维化15例，继发骨髓纤维化2例，慢性期12例，加速期1例，急变期3例。
单倍体造血干细胞移植（haplo-HCT）10例，相合无关供者（MUD） 6例，HLA配型相合的同胞供者（MSD-HSCT） 1例；
存活患者中位随访时间34个月（3～103个月）；
12例慢性期患者5年生存率为82%；
4例死亡病例：2例早期死于感染（1例死于毛霉菌，1例感染性休克），1例继发性移植物功能不良合并感染，1例肝静脉闭塞症（VOD）；
专家简介
赵艳丽 教授
陆道培医院骨髓移植科主任(副院长级 )
北京医学会血液分会会员
中国非公医疗血液专委会委员
北京癌症防治移植委员会委员
中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员
廊坊市医学会血液分会委员
廊坊市抗癌协会常务理事
从事血液及骨髓移植工作20余年，完成异基因骨髓移植1200余例
2011年到美国M.D. Anderson癌症肿瘤中心访问学习
多次参加ASH，EBMT、APBMT做口头及墙报交流