母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN），这一罕见的造血系统恶性肿瘤，以其极具辨识度的皮肤改变和错综复杂的病理生理机制，持续激发着医学界的探索热情与挑战精神。近期，陆道培医院卢岳教授深入解析了BPDCN的起源、临床表现、诊断方法及治疗进展，并揭示了该领域的前沿动态。《肿瘤瞭望-血液时讯》特整理成文，以飨读者。

要点速览

BPDCN归属于髓系肿瘤下的树突细胞/组织细胞肿瘤分类;

BPDCN的诊断需多学科合作，其中以免疫表型为诊断金标准；

BPDCN临床表现以典型皮肤改变为主，伴或不伴BM，多数广泛髓外累及；

靶向药物治疗时代已经来临，Tagraxofusp国内尚不可及，可选维奈克拉、去甲基化药物与传统化疗方案联合;

CNS管理应从初始诊断开始横贯整个治疗过程;

对于allo-HSCT，建议有条件的患者，在CR1进行MAC；移植后应用维奈克拉、去甲基化药物进行维持治疗；

BPDCN概述

组织细胞和树突状细胞肿瘤是起源于或显示向单核吞噬细胞系统细胞分化的肿瘤，包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，属于髓系肿瘤分类。2022年，第五版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中，将BPDCN和髓细胞肿瘤相关性成熟浆细胞样树突状细胞增生归为浆细胞样树突状细胞肿瘤。
 

在健康个体中，浆细胞样树突状细胞（pDC）的数量仅占所有核细胞的极小比例，不足0.5%。在急性髓系白血病（AML）中，BPDCN的比例不到1%，且它在新发血液疾病年发病率中仅占0.44%。BPDCN的发病可能呈现双峰分布，即在20岁以下和60岁以上的年龄段中发病率较高，诊断时的中位年龄为65岁，儿童中较为罕见。性别分布方面，BPDCN以男性老年患者为主，男女比例约为3:1。目前，没有证据表明BPDCN与种族或地理因素有关，也没有发现特定的环境、遗传或后天因素会增加个体患BPDCN的风险。
 

BPDCN的起源细胞被认为是pDC，这是一类重要的树突状细胞亚群，与其他单核巨噬细胞一样，共同起源于CD34+的原始髓系干细胞。pDC能够分泌多种细胞因子，包括干扰素-α（IFN-α）、白介素-6（IL-6）、IL-8、IL-12和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。这些细胞因子在免疫反应中起到关键作用，能够激活T细胞、自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞。
 

20%的BPDCN患者既往存在髓系肿瘤病史，如MDS、CMML及CML。BPDCN与慢性粒单核细胞白血病（CMML）在基因谱系上存在明显的重叠，包括TET2、ASXL1、SRSF2和NRAS等基因的突变。此外，大约75%的BPDCN患者存在复杂的染色体异常，其中最常见的异常包括5q、6q、9号单体、12p、13q和15q。基因突变在BPDCN的发病机制中扮演着重要角色，特别是表观遗传学调控和RAS信号通路的改变，涉及的基因包括TET2、ASXL1、NRAS、KRAS、IDH1、ZRSR2、U2AF1、ATM以及MYC高表达。这些基因和信号通路的改变可能共同促进了BPDCN的肿瘤发生、增殖和侵袭性，为疾病的诊断和治疗提供了潜在的分子靶点。
 

BPDCN的临床表现以皮肤改变为显著特征。大约85%至90%的BPDCN患者会出现皮肤病变，这些病变在形状、大小和颜色上表现出多样性。具体来说，病变可以呈现为结节、斑块或瘀伤样区域，大小范围从1厘米到10厘米不等，颜色则从棕色到紫色变化。最常见的受累部位包括面部或头皮（20%），其次是下肢（11%）、躯干（9%）和上肢（7%）。病变的分布往往是不均匀的，可以是单灶性或多灶性受累。此外，约6%的患者报告有粘膜受累，尤其是口腔粘膜。典型皮肤表现模式可以归纳为三种主要类型：①单个或几个孤立的紫色结节：这是最常见的皮肤表现，约占73%；②单个或几个紫色瘀伤样斑疹，约12%；③播散性病变，约15%，包括斑疹和结节。
 

此外，BPDCN临床进程少数表现为惰性，大部具有侵袭性行为，其特征在于迅速的全身播散。在BPDCN患者中，骨髓浸润的中位数高达73%，最常见的外周血异常包括血小板减少（78%）、贫血（65%）和中性粒细胞减少（34%），此外淋巴结肿大占56%、脾肿大占44%。除了血液系统表现，BPDCN还可能以累及其他部位为首发临床表现，如扁桃体、鼻旁腔、肺、眼和中枢神经系统（CNS）。值得注意的是，少数BPDCN病例可能仅表现为骨髓受累，而没有皮肤病变。
 

免疫表型是诊断BPDCN的金标准（图1），诊断标准为：1.表达CD123及另一种pDC标记，以及CD4和/或CD56；2.预期阴性标记均为阴性，且任意三种pDC标记阳性。
 

图1. 2022 WHO-BPDCN免疫表型诊断标准

在鉴别诊断时，BPDCN需要与其他具有类似临床表现的恶性血液系统疾病进行区分，特别是那些同样可以表现出皮肤改变并具有pDC表达标记的疾病。pDCs在骨髓分化成熟中分为三个连续阶段。图2A显示了pDCs成熟过程中关键标志物的表达模式。简单地说，最早的pDCs表达CD34和CD117，而CD4和CD303表达阴性。随着pDCs的成熟，它们迅速失去CD117的表达，在中间阶段，pDCs表现出CD117的阴性和CD34的部分表达，以及CD4和CD303的表达增加。成熟晚期pDCs CD34表达阴性，CD4、CD303和CD304表达阳性。随着pDCs的成熟，CD45水平逐渐升高。伴成熟pDC扩增的髓系肿瘤（MPDCP）是一种低度恶性的疾病，其与BPDCN的区别在于其CD34-CD56-，常见于CMML，并且具有频繁的RAS突变。伴pDC样分化的髓系肿瘤（pDC-AML）与BPDCN的区别在于其CD34+CD56-，具有频繁的RUNX1突变。临床上流式出现pDC样表型，可以按照图2B进行逐步排除鉴别。

图2A. pDCs成熟过程中关键标志物的表达模式 

图2B. 流式细胞术分析骨髓中发现pDC/-like时的诊断流程

北美BPDCN同盟（NABC）从八个方面制定了完整的诊断方法（图3），包括皮损颜色外观、皮肤活检和照片、mSWAT评分标准(一种用于评估皮肤损伤严重程度的工具)、全身PET-CT(髓外部位)、骨髓穿刺和活检、流式细胞术、脑脊液(CNS评估)以及细胞遗传学和基因突变。
 

图3. NABC诊断大纲

BPDCN治疗现状及最新进展
 

法国蒙特利尔总医院牵头的多中心研究显示，国际上共有六种治疗BPDCN的方式，包括化疗后无巩固治疗（56.3%）、化疗+allo-HSCT（15.5%）、化疗+auto-HSCT（4.1%），以及放疗、新药治疗（SL401、硼替佐米等）和姑息治疗。其中，化疗+allo-HSCT组疗效最优，生存率可达50%以上，化疗+auto-HSCT次之，未采用移植的治疗手段疗效最差。预后分析显示，有利因素包括NHL或者AL样方案桥接allo/auto-HSCT，不利因素为年龄高于60岁、皮肤累及的播散型病变以及合并结外病变。
 

aIlo-HSCT预处理方案选择方面，有研究将清髓性预处理(MAC)+全身照射(TBI)、MAC无TBI、减低毒性预处理(RIC)+TBI、RIC无TBI四种方案进行比较，结果显示MAC+TBI组具有较高的OS和PFS，累积复发率(RI)较低，非复发死亡(NRM)与其他三组相同，而RIC+TBI组则无获益。
 

CIBMTR研究分析了移植前状态（CR1/CR2/原发诱导失败/复发）、年龄以及预处理方案对移植结局的影响，结果显示CR1组的OS和DFS较高；年龄<60岁可降低NRM提高OS；MAC/TBI方案可降低CIR提高DFS。
 

此外，在非成人患者群体中，相较于成人患者，其治疗过程中观察到的CNS症状发生率较高，仅表现出皮肤病变的患者比例较低，在治疗的初始阶段死亡率低于成人患者，在达到完全缓解（CR1）阶段后接受移植治疗的比例较低。然而，在OS方面，非成人患者显著高于成人患者。
 

在BPDCN治疗领域中，靶向治疗已成为进展的重要部分，其中针对CD123、TCF-4以及BCL-2等关键靶点的治疗策略均取得了重要进展。在NCCN指南（2024版）中，对于新诊断的BPDCN，推荐的治疗方案包括Tagraxofusp和髓系化疗方案等（图4），并建议在CR1时进行allo-HSCT。对于难治复发的患者，指南强调重新进行全身PCT-CT和皮肤结外病变活检，并仔细评估CNS（图5、图6）。
 

图4. 新诊断BPDCN的治疗推荐

图5. 难治复发BPDCN的治疗推荐

图6. BPDCN-CNS的管理推荐

专家简介

卢岳 教授

河北燕达陆道培医院移植科主任医师(副院长级)

北京血液学分会常务理事

中华医学会血液学分会造血干细胞移植应用组成员

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会委员

2016年10月赴美国西雅图Fred Hutchinson骨髓移植中心进修临床

截止至2023年底，已经累计完成异基因造血干细胞移植例数1500余例。在《Frontiers in immunology》《British journal of haematology》《Bone《Bilology of Blood Marrow Transplantation》等marrow transplantation》杂志上发表SCI 10余篇