随着无化疗治疗方案的普及与靶向药物的突破，慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗正步入一个全新纪元。在第十二届陆道培血液病学术论坛上，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀北京大学人民医院杨申淼教授，深入剖析我国CLL治疗的现状，探讨并展望未来研究方向，共谋领域发展新篇章。

《肿瘤瞭望-血液时讯》请您分享一下当前慢性淋巴细胞白血病的治疗现况。您认为，在治疗过程中，有哪些挑战或临床需求尚未得到满足？

杨申淼教授：当前，CLL的治疗已迈入一个全新的时代，率先实现了安全、无化疗治疗方案的普及，并展现出极为优异的疗效。当前，国内外已批准的多项靶向治疗策略，包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的长期治疗方案，以及基于BCL2抑制剂与CD20单抗或BTK抑制剂联合的短期有限治疗（为期12个月），共同构成了CLL治疗的三大核心策略。这些策略的实施，为患者带来了前所未有的临床获益，极大地改善了疾病预后。
 

尤为值得一提的是，本年度CLL治疗领域的一项重大进展——RESONATE-2研究的最终分析成果，揭示了接受伊布替尼单药治疗的初诊CLL患者，在长达10年的随访期间，相较于苯丁酸氮芥治疗，展现出显著且持续的无进展生存期与总体生存期优势。多数患者实现了疾病的长期稳定控制，彰显了治疗方案的深远影响。值得注意的是，在治疗达到10年之际，仍有27%的患者接受伊布替尼治疗，且耐受性良好，中位治疗时间长达6.2年。
 

在生存质量的考量上，虽然长期以来生存情况被视为肿瘤患者治疗成效的首要指标，但当前CLL患者的整体生存状况已与健康人群无显著差异，这一转变标志着CLL已从传统意义上的肿瘤性疾病，逐渐转变为一种可控可管的慢性疾病状态。这一转变不仅体现了医学科技的进步，也为患者的生活质量带来了实质性的提升，开启了CLL治疗与管理的新纪元。

《肿瘤瞭望-血液时讯》CLL/SLL治疗逐渐由传统的“免疫化疗时代”进入“靶向治疗时代”，无化疗方案逐渐成为研究热点。您如何看待这一趋势对未来CLL治疗目标的影响？

杨申淼教授：随着医疗技术的飞速进步与治疗手段的不断丰富，CLL患者的治疗需求正经历着深刻的转变。初期，患者关注的焦点主要集中在生存期的延长，即能否达到与同龄人相似的生命长度。然而，现阶段，患者的期望已扩展至更为全面的考量，包括治疗方案对生活质量的影响、耐药性的潜在风险，以及长期用药所带来的药物副作用与经济负担。因此，短程治疗策略逐渐成为患者及医疗界共同关注的新方向，旨在实现疾病稳定的同时，减少治疗周期，提升患者的生活质量。
 

在短程用药的研究领域，新的治疗目标聚焦于达成疾病的有效控制并在停药后维持患者的安全状态。此类研究的核心终点通常包括无进展生存期（PFS）以及治疗结束后骨髓与外周血中微小残留病（MRD）的状态评估。当前，关于MRD阴性是否能作为评估治疗效果的可靠替代终点，正成为医学界广泛讨论的热点问题。这一讨论不仅体现了对治疗精准度的追求，也预示着未来治疗评价体系可能发生的变革。
 

尽管新的研究终点不断涌现，可能对未来治疗领域的框架产生深远影响，但在临床实践中，患者的整体生存（OS）始终是衡量治疗效果的金标准，且当前已取得了令人瞩目的成果。在此基础上，未来的研究与发展应更加聚焦于患者的新需求与关注点，即在确保生存质量的同时，进一步提升患者的生活质量。
 

因此，我们满怀期待地关注着短程治疗领域的新进展，希望这些研究能够提供更多有力证据，证明短程治疗在有效控制疾病的同时，也能有效减轻患者的治疗负担与经济压力，从而实现更加全面、人性化的治疗方案。

《肿瘤瞭望-血液时讯》您能否分享一些关于CLL治疗的研究进展？未来有哪些新兴的治疗策略值得期待？

杨申淼教授：在CLL的综合管理与治疗领域，我们深切期望能拥有一份基于全国多中心的BTK抑制剂长期治疗真实世界数据的统计分析，该研究在中国慢淋工作组平台上，于江苏省人民医院李建勇教授的鼎力支持下正稳步推进。今年于美国血液学会（ASH）年会上，我们荣幸地提交了两篇重要稿件，分别聚焦于伊布替尼与泽布替尼在真实世界中的长期疗效观察，这一工作对CLL治疗领域具有举足轻重的意义。鉴于国内外患者群体的差异性，欧美数据未必能全面反映中国患者的实际状况，因此，中国本土的真实世界数据将为我国临床医生的决策提供宝贵指导。此外，泽布替尼的国际化成功，尤其是在欧美地区获批CLL适应症，亦凸显了长程BTK抑制剂真实世界数据对于全球治疗策略的指导与引领作用。
 

与此同时，国内外研究均对短程有限治疗寄予厚望，旨在为患者带来更多获益。在中国，尽管化疗仍被视为重要治疗手段之一，但探索其与新型药物的优化联合方案，以实现稳定疗效，已成为研究热点。我们团队尤为关注新型药物组合策略，如不同的BTK抑制剂联合BCL2抑制剂±CD20单克隆抗体，以追求更深层次的疾病缓解与长期稳定性。
 

此外，新兴药物如BTK降解剂展现了独特的治疗路径，通过直接调控BCR下游通路，实现BTK靶向蛋白的降解，为高危及双耐药患者提供了潜在的治疗希望。另一令人瞩目的新靶点ROR1 ADC也在国外取得了积极进展，国内相关研究亦在紧锣密鼓地进行中。
 

针对CLL患者T细胞功能受损的特点，CAR-T疗法面临重大挑战。ZUMA-8研究中CD28共刺激域CAR-T Axi-cel在CLL中的反应率不尽如人意，而TRANSCEND CLL 004研究中Liso-cel与伊布替尼联合虽取得一定疗效，但无疾病进展生存期仍显不足，引发了对CAR-T在CLL中应用前景的深刻思考。
 

值得期待的是，双特异性抗体如CD19/4-1BBL的研究进展，通过增强T细胞功能并与传统治疗相结合，展现出在难治性侵袭性淋巴瘤治疗中的深度缓解潜力，其结果备受瞩目。
 

最后，我国医学中心在异基因CAR-T细胞治疗等领域的积极探索彰显了我国CLL治疗领域的不断创新与进步。随着新药与新疗法的不断涌现及临床医生的科学应用，CLL患者的整体生存状况将持续向好发展。

专家简介

杨申淼 教授

医学博士 、北京大学血液病研究所主任医师

主要社会任职：

•中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

•中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

•中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）

•中国抗淋巴瘤联盟委员

•中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员

•北京慢性淋巴细胞白血病工作组组长

•中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员

•中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等

主要专业方向：

•慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤

•受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》（WHO classification of haematolymphoid tumours）中慢性淋巴细胞白血病流行病学和单克隆B淋巴细胞增多症（CLL epidemiology and MBL）章节的撰写

•参与相关领域国内指南及专家共识制定

•主持相关研究，发表相关研究成果