单基因病，作为一类由基因突变引发的遗传性疾病，其种类繁多且影响深远。在儿科领域，干细胞移植技术正逐步成为治疗免疫出生错误、极早发炎症性肠病及遗传代谢病等单基因病的新希望。在第十二届陆道培血液病学术论坛上，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀国家儿童医学中心、复旦大学附属儿科医院翟晓文教授，深入剖析我国儿科单基因病的干细胞移植治疗现状，探讨并展望未来研究方向，共谋领域发展新篇章。

单基因病，亦称为孟德尔遗传病，是由一对等位基因或一对同源染色体上的单个基因发生突变所引起的遗传性疾病。这类疾病遵循孟德尔遗传定律，其遗传模式清晰可辨。据现有资料统计，已知的人类单基因遗传病种类已超过8000种，其总体发病率大约为1%。除了极少数单基因遗传病可以通过手术进行矫正和治疗外，大多数会导致死亡、残疾或畸形，目前缺乏有效的治疗方法。
 

尽管单基因遗传病的发病率相对较低，但值得注意的是，这类疾病的基因携带率相对较高。有研究报道称，在每16人中就有1人可能是单基因遗传病的携带者。鉴于此，对于存在高危遗传风险的胎儿，妊娠期的遗传性疾病筛查和产前诊断显得尤为重要。
 

在儿科单基因病治疗的临床研究领域，翟晓文教授在讲座中详细阐述了干细胞移植技术在应对免疫出生错误 (IEI)、极早发炎症性肠病(VEO-IBD)和遗传代谢病(IEM)这三大病症中的应用现状与发展趋势。

1、免疫出生错误 (IEI)

免疫出生错误（IEI）是主要由单基因变异引起免疫细胞和分子的组分及功能变化而导致的一组疾病。IEI的总体患病率持续上升，国际免疫学界将此类疾病的新突变发现视为重要的研究焦点。目前，国际免疫学会联合会（IUIS）将IEI分为10类（2022年版）：联合免疫缺陷病（CID）、伴有典型症状的免疫缺陷综合征、抗体免疫缺陷病、免疫失调性疾病、吞噬细胞缺陷病、天然免疫缺陷病、自身炎症性疾病、补体缺陷病、骨髓衰竭性疾病及IEI的拟表型。
 

2021年，欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）和欧洲免疫缺陷协会（ESID）的先天错误工作组发布了关于免疫缺陷疾病造血干细胞移植的指南，详细讨论了造血干细胞移植（HSCT）在治疗严重联合免疫缺陷病（SCID）和非SCID IEI 中的应用。
 

SCID主要的临床表现为严重的感染以及免疫功能的低下，患儿常常在出生后的1岁内死亡。一项902名接受HSCT治疗的SCID患儿的36年（1982-2018年）纵向研究显示，1982年至2009年期间进行移植，5年总生存率（OS）在72%～73%，而2010-2018年间的5年OS提高至87%。新生儿筛查的实施显著提高了预后，其中年龄较小和造血细胞移植时未发生感染是预后改善的两大主要因素。研究结果还强调了早期诊断和及时治疗在改善SCID患者预后中的重要性。
 

美国和日本的相关研究显示，接受HSCT治疗的SCID患儿的10年OS分别达到74%和67%，移植时年龄小、移植前无感染、减低剂量预处理方案（RIC）以及亲缘全相合供者（MSD）预后较好。EBMT研究结果显示，患者2年OS为81.1%，ADA/X-SCID等亚型、移植时年龄及移植预处理方案对预后无差异，但HLA相合者、移植前无感染者预后较好。
 

对于非SCID而言，并非所有患者均能通过移植实现根治，仅部分群体可能获得治愈。非SCID中的慢性肉芽肿病（CGD）主要表现为反复慢性感染、炎症反应性失调所致肉芽肿形成及其他炎症性疾病。欧美国家倾向于以抗感染治疗为主，而非进行移植。然而，由于反复感染的治疗成本较高，因此中国及多数发展中国家普遍建议采取移植的治疗方案。有研究曾报道了240例接受HSCT治疗的CGD患者与151例未接受HSCT治疗的CGD患者的比较结果，发现移植后感染、炎症以及生长发育状况均有所改善。中国多中心研究显示，CGD患者移植后3年OS可达87%。
 

对于白细胞粘附缺陷病（LAD），EBMT回顾性总结显示3年OS达83%，其中I型和III型分别为84%和75%。10/10相合的同胞、亲缘非同胞、非亲缘供者能获得良好的生存。复旦大学附属儿科医院对5例LAD-I患儿进行脐血移植，其中4例取得了良好的疗效。
 

高IgE综合征(HIES)的临床表现为湿疹样皮肤损害、反复呼吸道感染以及血lgE水平显著升高。DOCK8基因突变所致的HIES患者常因严重感染或并发恶性肿瘤而死亡。目前异基因造血干细胞移植是治愈DOCK8基因突变所致HIES的唯一方法。根据遗传方式，HIES可分为常染色体显性遗传（AD-HIES）与常染色体隐性遗传HIES(AR-HIES)。其中，AD-HIES由STAT3基因突变所致的HIES约占60%~70%。复旦大学附属儿科医院进行的一项关于HSCT治疗DOCK8基因突变HIES的研究表明，患者的嗜酸性粒细胞和IgE水平显著降低，临床症状得到了有效控制。
 

2、极早发炎症性肠病(VEO-IBD)

目前，研究已证实几十种基因突变与VEO-IBD发生相关，其中最常见的五种为IL-10RA、XIAP、CYBB、IL-10RB、LRBA。该疾病可借助常规抗炎药物、生物制剂及手术等治疗实现部分缓解，然而，部分类型唯有通过干细胞移植才能实现根本治愈。例如，对于那些生物制剂有效性低于10%的患者，移植可以显著提高疗效。
 

复旦大学附属儿科医院于2015年实施了中国首例IL10R缺陷相关的VEO-IBD的脐血干细胞移植治疗并获得了成功。随后，团队将移植与未移植的该类患儿的队列进行了对比分析，结果显示，移植前没有肺部感染的患儿尽早HSCT预后更好。一项包含约80例接受移植患儿的中国研究的结果显示，HSCT后的OS约为65%，若不进行移植治疗，患儿的存活率可能仅为10%左右。因此，造血干细胞移植为这些患儿提供了一个相对更为乐观的未来前景。此外，通过采用Nomogram预测模型，以期在患者入组初期即能对其生存率进行准确评估。
 

3、遗传代谢病(IEM)

遗遗传代谢病（IMD），亦称为先天性代谢缺陷（IEM），大多数由酶缺陷导致底物无法正常转化为产物而引发疾病。具体机制包括上游有毒物质的积累、下游必需化合物的减少，或异常的替代底物代谢。这些疾病对患儿的寿命和生活质量造成了严重影响。在治疗方面，HSCT已被证实可以改善部分IEM病种的预后。
 

黏多糖贮积症(MPS)

MPS是IEM和溶酶体贮积症（LSD）的一种，患者溶酶体中某些酶缺陷导致酸性黏多糖在体内无法完全降解，进而在各组织中积聚。常出现进行性的多器官功能障碍，临床表现包括精神运动迟缓、骨骼疾病、心肺并发症，甚至过早死亡。
 

以MPS IH型（Hurler综合征）为例，移植的供体白细胞能够提供正常的缺陷酶，因此可以有效预防早期死亡并减轻多系统疾病的表现。国际预后研究发现，早期转介移植和更好的HLA相合供者能提升EFS，且脐带血具有较高的可及性，尤其是相合的脐带血在临床上具有良好的作用。此外，移植时认知功能保留和小年龄是移植后认知发育的主要预后因素，移植后正常的IDUA水平是多数器官系统良好预后的重要指标。早期转介移植，采用非携带者供者和优化预处理方案会提升嵌合度，能够获得更好的长期预后。

X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)

ALD由于ABCD1基因编码的过氧化物酶体膜蛋白缺陷，引起非常长链脂肪酸在脑和肾上腺中积累的X-连锁隐性遗传病。其临床表现具有很大的变异性，根据Moser分型标准分为儿童脑型、青少年脑型等7种类型。
 

目前，HSCT被认为是根治和控制ALD疾病唯一临床开展的方法，可预防早期脑ALD的进展。值得注意的是，HSCT不会对肾上腺皮质功能不全或后期脊髓病等疾病产生影响。此外，晚期脑型X-ALD被认为是HSCT的禁忌症，疾病会因移植而进展。有研究报道，RIC及脐血移植可以改善患儿预后，在疾病早期移植会有更多获益和更低的治疗相关死亡。

球形脑白质营养不良(GLD)

GLD又称Krabbe病，患儿GALC基因突变导致半乳糖脑苷脂酶活性不足，因而半乳糖苷酯及其衍生物在神经系统中累积，引发髓鞘脱失和神经损害。GLD可分为早发型和晚发型，早发型通常在6月龄内起病，病情进展迅速，中位生存期仅为2年。对于无症状的患者，进行HSCT可获得最大的治疗收益。
 

研究显示，早发型在出生后1月内进行移植可以提升动作、交流、喂养等功能的预后。HSCT还能够延长晚发型Krabbe病患儿的生存期，特别是在症状出现之前移植获益更大——预计25岁生存率可达72.5%。未接受移植的患者的中位死亡年龄为6.72年，预估到11岁生存率仅13%。

异染性白质营养不良(MLD)

MLD病理基础是ARSA基因发生突变，芳基硫酸酯酶A缺乏导致髓鞘成分硫酸盐在中枢和外周神经系统中积累，进而引起脱髓鞘现象，临床表现与体内残余酶活性的水平有关。MLD中，晚婴型病情进展迅速，通常患儿会在2至3年内死亡。HSCT在预防早期疾病进展方面被证明是无效的。然而，对于已经出现早期症状的青少年型和成人型患者，HSCT被认为是合适的治疗选择。值得注意的是，周围神经疾病对HSCT的反应相对较弱。
 

JAMA曾报道过HSCT会使患儿获得更好的粗大运动发和语言发育，并减轻MRI严重度。在无症状或者早期症状时，移植会使疾病稳定，但移植和不移植者OS无显著差异。
 

小 结

干细胞移植已被证实能够治愈多种由儿科单基因缺陷引起的疾病。对于单基因病，早期诊断至关重要，因为在器官损害发生之前进行HSCT可以带来更大的治疗益处。通过重建患者的造血和免疫系统，部分患者的症状可以得到完全缓解。此外，新型疗法在部分单基因病患者中展现出了光明的前景，为这些疾病的治疗带来了新的希望。随着医学技术的不断进步，未来可能会有更多创新的治疗方法被开发出来，以进一步提高治疗效果，改善患者的生活质量。

专家简介

翟晓文 教授

医学博士、主任医师，博士生导师

复旦大学附属儿科医院副院长、血液科学科带头人

国家儿科与小儿外科专业医疗质量控制中心副主任

国家卫生健康委儿童白血病专家委员会副主任委员

中国妇幼保健协会脐带血应用专业委员会副主任委员

中国研究型医院学会儿科专委会副主任委员

中华医学会儿科分会血液学组委员

上海医学会儿科分会血液学组副组长

上海市抗癌协会常务理事

中国妇幼保健协会妇儿标准化委员会质量控制学组主任委员

中国研究型医院学会互联网医院分会儿科研究组组长

主持国家自然科学基金专项面上项目、国家重点研发计划子课题、上海市科委重大专项等科研项目，以第一或者通讯作者发表论文100余篇，荣获中国医院协会科技创新奖、宋庆龄儿科医学奖、上海医学科技奖、上海医院管理奖等奖项。