2024年9月6日至8日，第五届天津国际淋巴瘤学术会议顺利召开。此次会议设立了免疫治疗、基础转化、新药研发等十二大专题会场，构筑了一个促进国际学术交流与合作的学术平台。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀徐州医科大学附属医院桑威教授，深度剖析CAR-T在不同血液肿瘤疾病中的表现及策略优化方向。
《肿瘤瞭望-血液时讯》在血液肿瘤的治疗中，CAR-T细胞治疗表现出显著疗效。您能否结合临床经验，分享CAR-T在不同类型血液肿瘤中的疗效差异？并进一步阐释一下，出现这些差异背后的原因是什么？
桑威教授：在当前的CAR-T疗法应用于淋巴瘤或整体血液肿瘤领域的实践中，疗效的差异性较为显著。基于现有的临床经验和研究数据，针对急性B淋巴细胞白血病的早期治疗效果最为显著，展现了极高的应答率，可以达到超过90%的完全缓解率（CR）。而CAR-T治疗淋巴瘤与骨髓瘤的近期应答率接近，远期生存则存在一定差异。这种CAR-T疗效的差异，可能与以下几方面因素密切相关：
首先，有效“肿瘤抗原负荷”或许是不同血液肿瘤疗效差异之关键。白血病（液体瘤）患者往往携带丰富的肿瘤抗原，这使得CAR-T细胞能够更容易地被激活。相比之下，淋巴瘤与骨髓瘤在生物学特性上更接近于类实体瘤，其激活CAR-T细胞的效能显著降低。基于此，未来的治疗策略中，可能需要依据患者的有效抗原负荷来个性化调整CAR-T细胞的回输剂量，比如针对难治复发B急淋，*105/kg就可以达到有效而更为安全的治疗剂量，而针对复发难治经典霍奇金淋巴瘤，*107/kg才能达到预期的疗效。其次，CAR-T疗法的疗效还受到患者自身免疫状态的影响。目前，无论是商业化还是临床试验中的CAR-T产品，多以自体CAR-T为主，这类疗法高度依赖于患者体内残留免疫细胞的功能状态。因此，未来可以期待建立基于患者免疫状态评估的CAR-T细胞治疗体系，筛选更为适合CAR-T细胞治疗的患者，从而优化治疗策略。此外对于指导个体化CAR-T细胞联合治疗方案，也具有重要的临床意义。
再者，治疗时机的选择对CAR-T疗法的疗效至关重要。当前市场上的CAR-T产品主要定位于三线治疗，但治疗策略正逐渐向二线乃至一线治疗过渡。这一趋势在多个临床研究中得到了体现，如ZUMA-1研究中阿基仑赛（Axi-cel）在治疗难治/复发非霍奇金淋巴瘤的成功，到ZUMA-7研究中对二线治疗的探索，再到ZUMA-12研究中一线治疗的应用，体现了治疗时机的前移与疗效提升之间的关联性。这种趋势不仅体现在CRR和总缓解率（ORR）的提高上，更深层次的原因在于早期CAR-T干预能够规避多线治疗带来的免疫损伤，从而保留患者更佳的免疫细胞状态以应对治疗挑战。
最后，血液肿瘤的高度异质性也是影响CAR-T疗效的重要因素。淋巴瘤涵盖超过100多种类型，各类型间的抗原表达、基因分子遗传背景及微环境差异显著。因此，深入研究这些差异，探索针对性的CAR-T治疗策略，将是未来临床医生的重要研究方向。
《肿瘤瞭望-血液时讯》请问您是如何对CAR-T治疗的长期疗效及复发率进行评估的？是否有新的策略可以进一步提高疗效并降低复发风险？
桑威教授：在CAR-T疗法针对血液肿瘤的治疗领域，尽管已取得了显著成效，但当前正面临新的挑战与瓶颈。近期的数据表明，CAR-T细胞的疗效仍有待进一步提升，根据ZUMA-1研究的长期随访结果，五年总生存率（OS率）为42.6%，这一结果揭示了尚有近60%的提升空间亟待挖掘。
基于当前的临床实践与实验数据，观察到不同血液肿瘤类型对CAR-T治疗的响应存在显著差异。例如，骨髓瘤患者在接受CAR-T治疗后往往能获得相对较长的无进展生存，而急性B淋巴细胞白血病患者的预后则相对较差，约90%的患者在两年内出现复发；大B细胞淋巴瘤患者的两年复发率则约为50%左右。
因此，针对CAR-T治疗，我们当前的主要目标应聚焦于两个方向：一是如何提升治疗的近期应答率，二是如何延长患者的远期生存时间。
为实现上述目标，以下三个方面的策略值得深入探讨与尝试：首先，可探索联合治疗方案以增强CAR-T的疗效。通过结合现有的免疫药物、靶向药物以及造血干细胞移植等治疗手段，有望在提升患者近期疗效的同时，也改善其远期生存状况。
其次，应致力于CAR-T技术的持续改进与优化。目前商业化的CAR-T产品多基于第二代技术，未来可通过升级到第三代、第四代等更先进的技术版本，从技术层面实现疗效的飞跃。
最后，鉴于当前CAR-T治疗高度依赖患者体内残留免疫细胞功能的现状，我们强烈建议在患者条件适宜时，提前采集并冻存其淋巴细胞。这一措施可确保在后续需要CAR-T治疗时，有充足的健康免疫细胞可供使用，从而保障治疗的顺利进行，避免因免疫细胞衰竭而导致的治疗失败。据临床经验显示，约有20%至30%的患者在病情晚期希望接受CAR-T治疗时，因免疫细胞衰竭而无法进行，这一现实凸显了早期免疫细胞采集与冻存的重要性。
《肿瘤瞭望-血液时讯》CAR-T治疗相关的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性是常见的不良反应。根据您的临床经验，在中国患者中管理这些不良反应时是否有独特的挑战？您有哪些成功的应对策略？
桑威教授：在CAR-T治疗过程中不良事件，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等，其发生往往成为阻碍或限制该疗法临床应用的重要因素。根据当前的临床经验和数据，急性淋巴细胞白血病（ALL）患者接受CAR-T治疗后，不良事件的发生率较高，且往往较早出现，带来显著的安全风险。相比之下，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等淋巴瘤和骨髓瘤患者则相对较为安全，这可能与患者的疾病状态及肿瘤负荷密切相关。
具体而言，ALL患者由于体内存在丰富的抗原刺激，CAR-T细胞回输后两三天内就可能引发严重的不良反应。此外，老年患者在接受CAR-T治疗时，中枢神经毒性的发生率也相对较高，尤其是那些中枢存在病灶或残留的淋巴瘤患者，其ICANS的发生风险明显增加，应引起临床医生的高度重视。
为提升CAR-T治疗的安全性，以下四个方面的策略值得考虑：
首先，全面评估患者的CRS和ICANS风险，对于潜在风险发生的患者，强烈建议在第一时间采用激素进行预防或早期治疗。这一措施对于阻断级联放大的免疫循环、及时控制患者临床症状至关重要。激素的合理使用，基本可以减轻或者豁免80%重症CRS和ICANS的发生风险。
其次，合理应用现有的这对IL-6的单克隆抗体，包括受体单抗和中和抗体。我们主张优先考虑使用中和抗体来消耗增多的细胞因子IL-6水平，从而阻断下游的免疫激活过程。这是因为促炎因子（如IL-6，TNF等）的过度释放会触发后续的级联增强免疫放大反应，加剧不良事件的发生。我们前期研究结果显示：而IL-6受体单抗的使用，有潜在引发IL-6水平反弹的风险，其中20%的患者可以反弹10倍以上，对于存在ICANS风险的患者，尤其应该谨慎使用，即便对于合并CRS发生的患者。
第三，不同瘤种，不同靶点促发CRS以及ICANS的风险明显不同。未来开发和建立基于患者免疫状态评估，其他相关临床基线特征以及CAR-T相关技术参数的有效且精准的风险评估体系，用于指导针对不同瘤种和靶点而制定的个体化的有效的CRS和ICANS的预警机制。这将有助于临床医生更好地认识并处理可能出现的不良事件。
第四，加强和提高团队的整体临床问题处理能力，建立医院层面的多学科诊疗团队（MDT），以便及时讨论和处理复杂病情，保障CAR-T细胞治疗的安全性。此外，我们应该意识到，现有的CAR-T细胞治疗不良反应处理的国内外指南尚存在一定的不足，甚至存在不尽合理的地方，我们必须在临床实践中，合理的借鉴和参考。
此外，我们团队还在推进回输剂量探索的新的临床研究方向。CAR-T是目前唯一的活细胞药物，其未来科学剂量可能不再单纯依赖于患者的体重或体表面积。我们提出了“有效抗原负荷（EAD）”这一新概念，并据此对急淋、淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤患者分别设定了5次方、6次方、7次方三个梯度的剂量范围。这一策略在我们前期临床试验中已展现出良好的疗效和安全性。对于EAD较高的B-ALL患者，我们往往会降低CAR-T的回输剂量，以期在保持疗效的同时减少不良反应的发生。
专家简介
桑威 教授
医学博士，副教授，主任医师，博士生导师
徐州医科大学附属医院细胞研究和转化医学中心副主任
徐州医科大学附属医院血液科科副主任，淋巴瘤病区主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国EBV相关疾病工作组秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省医学会血液学分会青年委员会副主任委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省“六大人才高峰”“333”人才培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才
国家自然科学基金委员会评审专家