9月13日～17日，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会正在西班牙巴塞罗那盛大召开。作为肿瘤领域的国际顶级盛会之一，来自全球的专家学者齐聚一堂，共享前沿研究成果，共谋未来发展方向。在血液恶性肿瘤Mini oral专场，四川大学华西医院潘崚教授报告了罗伐昔替尼对比羟基脲治疗中高危骨髓纤维化（MF）的II期关键研究，证实罗伐昔替尼在疗效和安全性方面的显著获益，有望为MF患者带来新的治疗选择。《肿瘤瞭望-血液时讯》现场特邀潘崚教授介绍MF的诊治现状和挑战，深度剖析该II期关键研究及其重要意义，并分享本次参会感受和深刻印象。
《肿瘤瞭望-血液时讯》骨髓纤维化（MF）是预后较差的一种骨髓增殖性肿瘤（MPN），首先请您介绍一下MF的诊治现状和未满足需求。
潘崚教授：骨髓纤维化（MF）属于骨髓增殖性肿瘤的一种，是一种弥漫性骨髓纤维组织增生性疾病，包括原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PPV-MF）、原发性血小板增多症后骨髓纤维化（PET-MF），MF最终会进展为骨髓衰竭或转化为急性白血病。2023年9月，PMF被纳入中国《第二批罕见病目录》。MF临床主要症状包括脾脏或肝脏的肿大、贫血、乏力、早饱感、血细胞计数异常、体重下降明显等，患者整体的预后较差。MF目前仍无法根治，治疗主要由预后分层和患者的临床症状决定，但整体手段较为有限。在JAK抑制剂出现之前，临床多采用羟基脲、糖皮质激素、雄激素（如达那唑）、免疫调节剂（如沙利度胺、来那度胺）等进行对症治疗，但效果十分有限，无法很好地缓解患者的脾脏肿大和体质性症状。MF的发病机制目前尚不十分明确，但一般认为与JAK2/MPL/CALR等基因突变引起的JAK/STAT信号通路过度活化有关，因此在JAK抑制剂出现以后，MF患者的治疗有了更好的临床选择，也走向了靶向药物治疗时代。但是，目前国内获批的JAK抑制剂仅有进口药物芦可替尼，价格较高，患者经济负担较重。因此，针对MF患者的治疗仍存在较多未被满足的临床需求。
《肿瘤瞭望-血液时讯》在本次ESMO大会上，您报告了罗伐昔替尼与羟基脲治疗骨髓纤维化的II期研究结果，可否请您解读下该研究及其重要意义？
潘崚教授：这是一项多中心、随机、双盲、阳性对照的关键II期注册临床研究，中国医学科学院血液病医院肖志坚教授和我共同作为主要研究者，全国共有37家中心参与。本研究主要纳入人群为未经JAK抑制剂治疗，根据动态国际预后积分系统（DIPSS）具有脾脏肿大症状的中危-2或高危MF患者，筛选成功后，按照中危-2或高危进行分层，2:1随机进入试验组或对照组。本研究共纳入了107例受试者，主要终点是第24周治疗结束时，患者脾脏体积较基线缩小≥35%的患者比例（SVR35）。
截止到2023年10月15日，试验组第24周SVR35率为58.33%，对照组为22.86%，两组间差异具有显著的统计学意义（P=0.0006）；最佳缩脾率（即任意时间点，脾脏体积较基线缩小≥35%的患者比例），试验组为63.89%，对照组为31.43%，两组间差异具有显著的统计学意义（P=0.0017）；同时，按照年龄、性别、MF种类、JAK2突变情况、MF等级、DIPSS分级以及基线血红蛋白水平、脾脏体积和症状评分等各亚组进行统计分析，研究结果均显示倾向于试验组。在体质性症状改善方面，虽然第24周总症状评分较基线下降≥50%的受试者比例（TSS50）两组分别为61.11%、45.71%，组间未显示出统计学差异；但两组最佳总症状改善率（即任意时间点，总症状评分较基线下降≥50%的受试者比例）分别为77.78%、54.29%，两组间差异具有显著的统计学意义（P=0.0136），显示出罗伐昔替尼能够有效改善受试者的体质性症状。安全性方面，两组最常见的≥3级血液学毒性包括贫血（试验组和对照组：28.89% vs. 60.00%）、血小板计数降低（20.00% vs. 17.14%）、淋巴细胞计数降低（7.78% vs. 11.43%）、白细胞计数降低（4.44% vs. 17.14%）和中性粒细胞计数降低（4.44% vs. 17.14%）等；最常见的非血液学毒性包括高尿酸血症（26.67% vs. 17.14%）、体重增加（26.67% vs. 14.29%）和血肌酐升高（17.78% vs. 2.86%），绝大部分是1～2级；研究期间没有出现因与研究药物相关的死亡；安全性结果与同靶点药物相似，未出现新的安全性信号。
本项研究结果表明，在未经JAK抑制剂治疗的中高危MF患者中，罗伐昔替尼具有更突出、更显著的临床疗效，能够更有效改善MF患者脾脏肿大等临床症状，且整体安全性可控。结合罗伐昔替尼既往其他临床研究取得的积极数据，罗伐昔替尼有望成为国内MF患者新的临床选择。
《肿瘤瞭望-血液时讯》基于该研究结果，您如何看待罗伐昔替尼在未来MF治疗中的应用前景？是否有计划进一步开展更大规模的临床试验来验证其长期疗效和安全性？
潘崚教授：罗伐昔替尼是中国自主研发的化学1类创新药。临床前研究显示，罗伐昔替尼能够有效抑制JAK家族激酶活性及ROCK激酶活性，显著抑制细胞中STAT3和STAT5的磷酸化水平，从而抑制JAK/STAT信号通路传导作用，进而发挥抗肿瘤活性。2023年美国血液学会（ASH）年会公布了罗伐昔替尼用于治疗骨髓增生性肿瘤 (MPN) 的I期临床研究数据，结果表明，该药物具有良好的人体药代动力学行为，不良反应可耐受，最佳缩脾率为63.79%，体质性症状最佳改善率为87.50%，与本次报告的数据相近。本次ESMO报告的罗伐昔替尼对比羟基脲治疗MF的II期关键注册临床研究，实际上就是一项III期临床研究，根据本研究取得的阳性结果，今年7月份，国家药品监督管理局药品审评中心已受理了罗伐昔替尼的上市申请，目前正处在审评阶段。后续，我们也将继续对本研究的受试者进行跟踪随访，获取更长的疗效和安全性数据。
另外，罗伐昔替尼在既往芦可替尼治疗不佳或不耐受的MF患者中，也进行了探索，显示出了一定的疗效潜力；企业也正在加速推进罗伐昔替尼的其他多项临床研究，如联合BET抑制剂TQB3617胶囊或BCL-2抑制剂TQB3909片用于初治或既往JAK抑制剂治疗不佳的中高危MF患者的治疗。此外，国际上全球多中心的MANFIST-2研究和TRANSFORM-1研究已经取得阳性结果，显现出了JAK抑制剂联合其他抑制剂治疗MF患者的巨大潜力。因此，相信未来罗伐昔替尼也定会开展更大规模的临床研究，让更多的患者获得更长时间的获益。
《肿瘤瞭望-血液时讯》最后，请您分享下来到ESMO大会现场的感受，以及在血液肿瘤领域还有哪些令您印象深刻的研究成果?
潘崚教授：作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一，ESMO年会吸引了全球众多专家学者的参与，向我们展示了肿瘤学领域最新的研究成果，将共同推动肿瘤学科的全球发展。无论是基础研究，还是新药研发，或是医患教育与培训，都让大家获益良多。今年有30多位来自中国的专家学者，将在会议中展示其创新研究成果，让人倍感振奋。在血液肿瘤领域，就有至少10项临床研究获得了口头汇报的机会，包括MF、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓系白血病(AML)、成人慢性粒-单核细胞白血病、经典霍奇金淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等，这也是国际同行对我国血液肿瘤领域学术水平的高度认可。
本次大会，令我印象比较深刻是中国医学科学院血液病医院齐军元教授带来的研究报告：BCL-2抑制剂TQB3909治疗复发或难治性NHL和AML的I期研究首次分析结果。这是一项I期临床研究，主要目标是评估TQB3909治疗复发或难治性NHL和AML的安全性和有效性，并确定最大耐受剂量（MTD）和II期研究推荐剂量（RP2D）,结果显示，88.9%的慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者获得缓解，37.5%的B细胞NHL（B-NHL）患者获得缓解，且整体安全性可控。目前全球范围内仅有一款BCL-2抑制剂维奈克拉获批上市，TQB3909在复发/难治性B-NHL患者中表现出显著疗效，且安全性可控，为包括对BTK抑制剂耐药的CLL/SLL患者提供了一种有希望的治疗选择。我们也期待早日取得更多、更好的临床研究成果，尽早惠及众多肿瘤患者。
专家简介
潘崚 教授
四川大学华西医院血液科教授、主任医师、硕士研究生导师；
曾任河北医科大学第二医院血液科主任、教授、博士研究生导师；中国医师协会血液科医师分会委员、河北省医学会血液学专委会主任委员；四川省医学会血液学专委会委员；
现任中国抗癌协会血液肿瘤分会第二届 MDS-MPN 学组委员、四川省女医师协会血液学分会常委、第二届中国老年医学会血液学分会委员；四川省抗癌协会血液肿瘤专委会顾问；
担任《中华血液学杂志》《国际输血及血液学杂志》、《淋巴瘤白血病》、《临床血液学杂志》《中国输血杂志》等杂志的审稿人或编委；
主要研究方向为慢性骨髓增殖性肿瘤、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤的诊断与治疗。在中英文杂志上发表文章103篇，主编或参编著作6部。