血友病B的特征是由于F9基因突变导致的凝血因子IX缺乏，这会破坏凝血并增加出血。血友病B主要发生在男性患者中，可以分为轻度（因子IX活性>5%且<40%的正常水平）、中度（1%～5%）或重度（<1%）。主要的临床表现是出血（最常见的是肌肉骨骼出血），可能导致严重的关节病变，显著影响生活质量。

血友病B的管理涉及预防性静脉注射因子IX替代治疗。其局限性包括高治疗负担（可能导致非依从性）、对输注因子产生抑制物、低因子IX谷值活性（可能导致增加关节病变风险的出血发作）以及个体剂量差异。延长半衰期因子IX浓缩物改善了出血保护和治疗负担。基于腺相关病毒（AAV）的因子IX基因疗法有利于改善这些局限性。近日Lancet Haematology发表了HOPE-B试验的长期随访结果，深入探讨了etranacogene dezaparvovec基因疗法在血友病B患者中的疗效和安全性。

研究背景

基因疗法可以产生持续的预防性因子IX水平，使用AAV载体被证明是可行的。etranacogene dezaparvovec是首个获批用于治疗血友病B的基因疗法，在3期试验中显示，与持续预防性因子IX治疗相比，基因疗法在治疗后18个月的出血保护方面更为优越。我们报告了这项试验的24个月随访疗效和安全性数据，以评估etranacogene dezaparvovec在血友病B患者中的长期效应。

研究方法

HOPE-B（Health Outcomes with Padua Gene; Evaluation in Haemophilia B）试验是一项3期、开放标签、单剂量、多中心试验，招募了18岁及以上的遗传性血友病B男性患者，分为重度（血浆因子IX活性水平<1%）或中度严重（血浆因子IX活性水平≥1%且≤2%），并具有严重出血表型，且正在接受稳定的持续因子IX预防治疗。患者接受了单次静脉注射etranacogene dezaparvovec（2×1013 gc/kg）。主要终点是在稳定因子IX表达期间（定义为治疗后7～18个月）的年化出血率（ABR）与至少6个月的导入期（患者在此期间接受常规的持续因子IX预防治疗）的非劣效性，并在此更新至治疗后24个月。在基因治疗后24个月进行了额外的后期疗效分析，包括调整后的ABR、因子IX活性、因子IX范围内的患者和因子IX使用情况，以及安全性分析。数据分析在全分析集（FAS）中进行，包括至少接受了部分基因治疗剂量的54例患者。

表1. 参与者的人口统计学特征和临床特征

研究结果

研究始于2018年6月27日，数据截止日期为2022年4月21日，患者在2019年1月至2020年3月期间接受治疗。54例成年男性（40例白色人种，2例亚洲人，1例黑色人种或非裔美国人，11例其他或缺失）接受了单次静脉注射etranacogene dezaparvovec，并在导入期7.13个月（6.51～7.82）后进行了中位26.51个月（IQR 24.54～27.99）的随访。在基因治疗后7～24个月与导入期的更新分析中，所有出血的调整后的平均ABR从4.18显著降至1.51（P=0.0002），因子IX治疗出血的调整后的ABR从3.65降至0.99（P=0.0001）。26%的患者（14/54）在导入期未经历出血，而在基因治疗后0～6个月期间这一比例上升至67%（36/54)，此后24个月保持稳定。

图1. 出血事件

基因治疗后24个月，1例（2%）患者的单次因子IX活性低于5%，而18例（33%）的因子IX活性超过40%（非血友病范围），平均因子IX活性稳定维持在36.7%（SD 19.0%）。54例患者中有52例（96%）表达了内源性因子IX，并在治疗后24个月无需因子IX预防治疗。未发现新的安全性问题，也未发生与治疗相关的严重不良事件或与治疗相关的死亡。最常见的与治疗相关的不良事件是丙氨酸氨基转移酶升高[54例患者中有9例（17%）]、头痛[8例（15%）]、流感样疾病[7例（13%）]和天门冬氨酸氨基转移酶升高[5例（9%）]。
 

图2. 因子IX的活性水平

总结

这项针对血友病B患者持续进行的3期试验显示，基因治疗后18个月，基于AAV5型的因子IX基因疗法，表达帕多瓦因子IX变体的etranacogene dezaparvovec，显著减少了出血发作，持久稳定地增加了因子IX活性，并减少了因子IX替代的需求。试验达到了其主要终点，证明了etranacogene dezaparvovec在减少调整后的ABR方面与常规因子IX预防治疗的非劣效性（以及作为次要终点的优越性）。

参考文献：Coppens M, Pipe SW, Miesbach W, et al. Etranacogene dezaparvovec gene therapy for haemophilia B (HOPE-B): 24-month post-hoc efficacy and safety data from a single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2024 Apr;11(4):e265-e275. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00006-1. Epub 2024 Mar 1. PMID: 38437857.