《肿瘤瞭望-血液时讯》现介绍一项针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）一线治疗中的替代终点进行了大规模分析和患者层面数据的研究，该研究旨在评估无进展生存期（PFS）和微小残留病灶（MRD）与总生存期（OS）之间的相关性。研究结果表明，在靶向治疗背景下，个体患者层面的PFS与OS相关性较强，而研究层面的相关性尚不确定。同时，MRD状态与PFS显示出较高的疗效相关性，但与OS的相关性则存在一定局限性，为CLL治疗策略的优化和药物监管提供了相关依据，并强调了长期随访研究在验证替代终点有效性方面的重要性。
研究概要
CLL是最常见的白血病类型之一，其治疗目标是延长患者生存期。随着新疗法的出现，如免疫治疗和靶向治疗，患者总生存期已显著延长，普遍超过7年。然而，将OS作为临床试验的主要终点存在许多挑战，包括合并症相关的竞争生存风险掩盖本病治疗效果、靶向治疗的高效性需要越来越长的观察期或大量的患者招募、有效的后线方案可以为复发患者提供有效的挽救选择等。因此常使用PFS和MRD作为替代终点。但替代终点有效性的评估目前在CLL中尚无标准结论，因此仍需要有替代终点的大规模分析作为药物监管的依据，并确定新型疗法的成本效益，最终确保患者能够及时获得治疗。
该研究是对CLL一线治疗中替代终点进行的最大规模的研究和患者层面数据的分析。此外，这也是迄今为止对治疗结束时MRD数据及其预后影响的最大规模分析，旨在分析PFS和MRD与OS之间的相关性，并评估这些替代终点在CLL一线治疗中的有效性。
研究结果确认了靶向治疗情况下患者层面PFS和OS之间的相关性，但研究层面的相关性仍不确定。MRD状态与PFS显示出较高的疗效相关性，但与OS并非如此，且存在MRD可获取数据有限、样本量较小的问题。
研究背景
CLL的大多数临床研究使用替代终点和复合终点来评估治疗效果。然而，采用PFS、缓解率、MRD等替代终点的做法一直存在争议，因为这些替代终点与作为金标准的OS之间的相关性尚不清楚。迄今为止报道的PFS改善并未为探索性研究组带来显著的OS优势。因此，迫切需要通过荟萃分析方法验证PFS作为替代终点的数据。
此前有研究证明了PFS、缓解率、MRD与OS之间存在良好的相关性，但目前缺乏在不同患者群体和治疗方式的背景下结合治疗效果分析的大规模替代终点研究。
该研究的目的是评估CLL中常用替代终点PFS和MRD与OS在个体患者层面和治疗层面的相关性，从而对CLL一线治疗中替代终点的充分性进行评估。
研究设计
首先，利用来自12项德国慢性淋巴细胞白血病研究组（GCLLSG）试验的源数据确定替代终点与真实终点之间的个体患者层面的相关性。随后，通过荟萃分析方法确定治疗效果相关性，使用来自随机III期GCLLSG试验和已发表试验的合并数据。治疗效果相关系数值≤0.7被认为是弱相关，＞0.7且＜0.85被认为是中等相关，≥0.85被认为是替代终点有效性的强相关指标。虽然在替代终点的有效性方面尚未正式确定，但相同的阈值也应用于个体患者层面的相关性。
01、患者层面的替代终点评估
为了评估个体的替代终点，使用Kaplan-Meier函数并通过个体患者数据进行估计来计算斯皮尔曼相关系数（Spearman’s Rho）并进行跨研究相关性分析。
为了进一步确认在靶向治疗背景下的个体患者层面的相关性，将联合脆弱性 copula模型拟合到GCLLSG III期试验的数据中。用联合脆弱性copula估计的Kendall’s tau取值在-1（完全不一致）和1（完全一致）之间。
02、研究层面的替代终点评估
在7项GCLLSG试验和9项已发表的III期试验中，通过计算OS和PFS的HR来量化时间终点的治疗效果，这些研究在共8065名患者中评估了一线治疗。
通过计算在治疗结束（诱导治疗结束）时MRD可检测和不可检测的优势比（OR）来量化二元终点MRD的治疗效果，并与OS和PFS的HRs进行比较。在具有多个预先确定的治疗组间比较的试验中，如CLL11、CLL13或ELEVATE-TN，每个HR/OR都被视为一个单独的治疗比较。
通过皮尔逊相关系数（Pearson’s R）确定相关性，并根据每个试验比较中的患者数量以及试验层面相关性的决定系数R²进行加权。
研究结果
01、基线特征
基线特征表格（部分）
136名患者在诱导治疗结束（EOIT）后继续接受治疗，最长达36个月。共记录了2114例疾病进展（PD）事件和1211例死亡事件。所有研究的中位PFS和OS分别为44.8个月和100.6个月。1597名患者接受了后续治疗，其中232名（14.5%）接受了靶向治疗（TT），1365名（85.5%）接受了传统免疫治疗（C/CIT）治疗。
02、Meta分析数据集
Meta分析共对13个报告的治疗组进行比较。由于缺少OS的HR数据，ALLIANCE研究被排除。外部数据集包含10个比较组，纳入3993名患者。中位年龄在62-72岁之间，以男性患者为主。因此，来自外部研究的10个治疗比较组和来自GCLLSG研究的11个治疗比较组被纳入分析，总共涉及8065名患者，其中5198名（64%）患者接受了C/CIT治疗，2867名（36%）患者接受了TT。除了CLL4和CLL5以OS作为主要终点外，所有研究都将PFS作为主要终点。
03、患者层面的替代性
PFS与OS的相关性：在24/60个月时，Spearman相关系数为0.966（95%CI：0.96-0.97）。其他估计值在0.92至0.97之间，在所有时间点都观察到持续的高相关性。使用联合脆弱性Copula模型，发现研究中TT与C/CIT对个体患者层面PFS和OS的HR的影响分别为0.14 （95%CI：0.07-0.25）和0.43（95%CI：0.35-0.53）。然而，对于单独接受CIT治疗的患者，用联合脆弱性模型估计的Kendall’s tau表明PFS与OS之间仅为中等相关（tau=0.52，95%CI：0.49-0.55），而对于接受TT治疗的患者，相关性强，tau为0.91（95%CI：0.89-0.93）。额外的敏感性分析聚焦于事件发生时间的相关性，证实了接受TT治疗的患者中PFS与OS相关性较高的结果。
MRD状态与PFS和OS的相关性：2521名患者在治疗结束时有MRD检测结果，占研究人群的59.5%。不可检测（<10-4）、中等（≥10-4且<10-2）和高MRD（≥10-2）的比例分别为59.1%、21.7%和19.3%。可检测与不可检测的MRD结果对PFS有影响，中位PFS分别为18.6个月和61.9个月，HR为4.74（95%CI：4.20-5.36，P<0.001）。当按TT和C/CIT区分时，这种影响也很显著，HR分别为3.15（95%CI：2.32-4.28，P<0.001）和4.28（95%CI：3.73-4.91，P<0.001）。TT和C/CIT组的中位PFS分别为42.5个月和未达到，以及15.3个月和59.3个月。
在可检测和不可检测MRD的Cox回归分析中，中位OS分别为77.1个月和未达到，而 60个月OS率分别为61.4%和84.6%。对于可检测与不可检测MRD的OS，HR为3.02（95%CI：2.5-3.64，P<0.001）。对于TT和C/CIT，可检测MRD与较差的OS相关，HR分别为1.96（95%CI：1.04-3.7，P=0.038）和2.7（95%CI：2.2-3.33，P<0.001）。
当结合应答状态和MRD状态时，不可检测MRD（uMRD）的患者中CR与非CR者的OS存在显著差异，HR为0.66（95%CI：0.48-0.91，P=0.011）。然而，当按治疗类型区分时，OS差异仅在接受CIT治疗的患者中显著，而在TT治疗的患者中不显著，HR分别为 0.63（95%CI：0.44-0.91，P=0.014）和0.9（95%CI：0.46-1.74，P=0.75）。
04
研究水平的替代指标
PFS与OS的相关性：疗效分析显示，PFS和OS的HR在研究水平上存在中等程度的相关性，Pearson’s R=0.75（95%CI：0.74-0.76，R²=0.56）。
MRD状态与PFS/OS的相关性：对于疗效相关性，仅考虑在治疗结束时进行MRD评估的患者。CLL4和CLL5被排除在外，因为它们没有进行MRD检测。CLL11的苯丁酸氮芥组被排除，因为没有患者实现MRD阴性。此外，纳入了GLOW研究的MRD数据，因为这是GCLLSG数据库之外唯一的其他具有固定疗程靶向治疗的一线研究。因此，六项研究共有9次MRD比较和3443名患者被纳入MRD治疗效果分析。
MRD与PFS有强相关性，R=0.88（95%CI：0.87-0.89，R²=0.78）。与OS的相关性为中等相关，R=0.71（95%CI：0.69-0.73，R²=0.5），受事件数量的限制，尤其是在靶向治疗的情况下。在治疗结束时骨髓MRD与PFS/OS的疗效相关性与上述结果相似，但此结果的数据点来源较少。
总之，该研究分析表明PFS和OS之间个体层面相关性很强，治疗效果相关性为中等。根据预先定义的阈值，PFS和OS替代有效性仍然不明确，这强调了需要进一步研究，特别是大规模的合作研究，以进一步阐明该研究中有前景的发现。在所有限期治疗方式中，MRD不可检测对比可检测患者的生存优势以及与PFS的疗效强相关性、与OS的中等相关性，为进一步优化MRD指导治疗的策略提供了支持。然而，CLL研究的长期随访对于未来验证MRD替代PFS和OS的可能性仍然至关重要。