2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月31日至6月4日在芝加哥盛大召开。在本次大会上，我国研究者在国际舞台上首次公布了SHR-A1912在B-NHL患者中进行的人体I期研究的结果，包括剂量递增阶段（D-ESC）和剂量扩展阶段（D-EXP）的初步关键数据。为推动我国淋巴瘤诊疗规范化进程，《肿瘤瞭望-血液时讯》以“同步传真国际医学进展”为宗旨，特邀该研究的主要研究者山东省肿瘤医院李增军教授，为我们深入解析这项研究的亮点，并对淋巴瘤治疗领域的未来趋势进行展望。

研究详解

SHR-A1912在B-NHL患者中的I期研究

近年来，以抗体和药物偶联在一起的ADC药物成为研究重点并有多个产品成功上市。与传统的单克隆抗体相比，ADC不仅具有导向功能，还能够携带细胞毒性药物至靶向肿瘤细胞内，发挥定向和精准的杀伤作用。ADC的偶联技术确保了细胞毒性药物在血浆中不会解离，因此血浆中游离的药物浓度极低，从而避免产生不必要的毒性。当ADC的抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合后，通过内吞作用进入肿瘤细胞内部，在溶酶体内解离并释放毒素，从而实现杀伤作用。在B-NHL的治疗中，以CD79b、CD22等靶点的ADC药物展现了巨大的治疗潜力。
 

李增军教授介绍到，SHR-A1912是我国自主研发的一款新型ADC，将抗CD79b单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂进行偶联。选择CD79b作为靶点，主要依据是其在B-NHL广泛表达及结合后的快速内吞，同时，已有上市药物维泊妥珠单抗（POLA），同样以CD79b为靶点并取得了成功，为相关研究提供了宝贵的经验。值得注意的是，SHR-A1912携带的细胞毒性药物是拓扑异构酶抑制剂，这与微管蛋白抑制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）的作用机制存在差异。

在I期试验中，我们主要关注的是SHR-A1912的安全性和耐受性，同时也对疗效进行了初步评估。截至2023年11月7日，共有49名患者入组，包括33名弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，12名滤泡性淋巴瘤（FL）患者和4名边缘区淋巴瘤（MZL）患者。所有患者既往接受的中位治疗线数为2（范围1～9）线。安全性方面，患者血浆中游离毒素浓度低，毒素/偶联抗体的摩尔比小于1%，且多次给药后体内无蓄积，该结果是保证安全性的重要前提。研究中观察到的治疗相关不良事件相对较少，主要表现为血液学毒性和肺炎，这些在晚期淋巴瘤患者中较为常见，且有成熟的临床管控手段。此外，研究中未出现预期外的不良事件。
 

尽管I期试验的主要目标不是评估疗效，但初步结果显示，在49例入组患者中，41例患者至少进行了一次基线后评估，客观缓解率（ORR）达到了56.1%（95%CI：39.8～71.5）。具体到各个亚型，DLBCL患者的ORR为51.9%，FL和MZL患者均超过60%，分别为63.6%、66.7%。SHR-A1912单药对复发难治的B-NHL患者，实现了超过50%的有效率，这是一个非常积极的、令人鼓舞的结果，提升了进一步研究的信心，为未来的研究奠定了坚实的基础。
 

各亚型的疗效数据

领域新篇

B-NHL领域最新进展与探索方向

近年来，B-NHL治疗领域取得了一系列重要进展。这些进展主要体现在药物研发和新技术的应用上，其中最具代表性的进展体现在以下两个方面。

一是以抗体介导或免疫细胞治疗为特征，包括ADC、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。ADC药物结合了抗体的靶向性和化疗药物的杀伤力，通过特定的抗体将化疗药物定向带到肿瘤细胞，从而减少了传统化疗对全身正常细胞的影响。双特异性抗体则通过同时识别肿瘤细胞和免疫细胞上的特定分子，激活免疫反应，增强免疫细胞对肿瘤细胞的攻击能力。CAR-T疗法则是通过改造患者自身的T细胞，使其表达特定的嵌合抗原受体，从而增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤作用。除了这些，还有其他一些正在积极研发中的新型治疗药物和手段。这些创新治疗方法在精准医疗的框架下，提高了治疗的精确度和有效率，对于改善患者的治疗效果和生活质量具有重要的推动意义。

二是小分子靶向抑制剂的研发。针对不同的淋巴瘤亚型，研发新的小分子靶向抑制剂是目前研究的另一个重要的方向。这些小分子靶向药物能够针对特定的分子靶点发挥作用，从而为患者提供更为个性化的治疗方案。然而，这些药物的开发和应用需要对淋巴瘤进行更为精准的分型和分类，以确保治疗的针对性和有效性。另外，在临床应用中，经常面临小分子靶向抑制剂耐药性的挑战。耐药性不仅限制了治疗效果，也增加了治疗的复杂性。因此，未来研究需要着重解决耐药性问题，探索新的策略和药物来克服或降低耐药性。
 

这两方面的研究各有千秋，从临床治疗的角度来看，针对广泛表达的靶点进行治疗可能更为方便和有效。而诊断小分子抑制剂的研究，则对淋巴瘤发病机制的研究有更大的促进作用。李增军教授强调，这些进展不仅为患者带来了新的治疗选择，而且为未来的研究及临床实践指明了新的方向。未来的研究应与当前的精准医疗趋势相契合，助力B-NHL的治疗进步。

专家简介

李增军 教授

山东省肿瘤医院

淋巴瘤科主任, 主任医师

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤专家委员会委员 CSCO中国自体移植工作组成员

北京科创医学发展基金会血液病专委会秘书长

中国医药教育协会淋巴疾病专业委员会委员

国家卫健委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家

中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专业委员会委员

山东省抗癌协会淋巴瘤分会候任主任委员

山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤委员会候任主任委员

山东省临床肿瘤学会白血病委员会副主任委员

山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专委员副主任委员

山东省研究型医院协会血液学分会副主任委员

山东省医学会血液学分会委员

山东省医院协会肿瘤临床研究专业委员会委员

《中华血液学杂志》通讯编委

《中华肿瘤防治杂志》《癌症》《白血病淋巴瘤》杂志编委

第一或通信作者发表文章50余篇2018版《中国慢淋诊治指南》和《慢性B淋巴细胞增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人