复发或难治性T细胞淋巴瘤患者预后差，寻找有效的治疗策略成为当务之急。近年来，随着化疗、靶向治疗及造血干细胞移植技术的发展，CAR-T疗法在B细胞淋巴瘤治疗中成效显著，在T淋巴细胞肿瘤治疗领域的探索也备受关注。
2024年10月10-13日，第29届亚太地区血液和骨髓移植年会（APBMT 2024）在新加坡隆重举行。北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科克晓燕教授、胡凯主任团队的 “Efficacy and toxicity for CD7 chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed/refractory T-cell lymphoma”研究入选大会发言，杨帆医生代表团队在现场进行了汇报（文后查看研究摘要）。
在此，胡凯主任解读了团队在复发/难治T细胞淋巴瘤患者CAR-T治疗探索中的最新成果，分享宝贵经验。
研究亮点
胡凯主任表示，团队在应用CAR-T疗法治疗T细胞淋巴瘤或T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病方面起步较早。早期关注CAR-T治疗有效率及细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统毒性等急性并发症的预防和管理。在疗效基础后，近年来更关注患者CAR-T治疗后的维持治疗及桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）等关键环节的优化，以改善患者长期生存和预后。本次入选大会发言的研究，是团队在复发/难治T细胞淋巴瘤患者治疗中从早期疗效验证到长期生存探索的重要跨越，对临床实践意义重大。
治疗难点与挑战
胡凯主任指出，CAR-T治疗T细胞淋巴瘤尚在起步阶段。
首先，针对T细胞淋巴瘤的CAR-T治疗靶点选择有限，目前临床阶段探索较多的是CD5、CD7靶点，其他靶点尚处于更早期阶段。
其次，在CAR-T细胞制备上，B细胞淋巴瘤患者的采集和制备体系成熟，而T细胞淋巴瘤患者因自身疾病的原因，部分T淋巴细胞功能异常，制备困难。
第三，在不良反应方面，CD7 CAR-T、CD5 CAR-T在T系肿瘤患者中的应用可能清除患者体内正常T淋巴细胞，引发免疫缺陷，所以感染、造血功能抑制等不良事件发生率高于B系肿瘤患者。
但尽管如此，团队一直在努力突破技术壁垒。在实验室阶段，对T细胞来源、CAR-T靶点等进行优化尝试；在临床应用阶段，密切监测CAR-T细胞在患者体内的持续作用时间，采取最优方案应对不良反应，同时对合适患者在CAR-T后桥接allo-HSCT，提高患者免疫和造血功能重建成功率。
CAR-T细胞来源选择考量
谈到对于自体CAR-T和供者来源CAR-T的选择，胡凯主任介绍，若患者自身免疫功能好，自体淋巴细胞未受肿瘤污染，自体细胞制备的CD7 CAR-T细胞安全性可能更好。allo-HSCT是T细胞淋巴瘤患者接受CD7 CAR-T治疗后的有效巩固手段，能降低复发率和改善血液学毒性带来的感染风险，桥接allo-HSCT是主要巩固策略，有条件患者在原发病通过CAR-T 治疗完全缓解后，建议尽早桥接allo-HSCT。
对于既往接受过allo-HSCT的复发患者或因肿瘤污染或造血功能衰竭无法获得自体淋巴细胞的患者，供者来源或通用型CD7 CAR-T细胞能获得良好疗效，但后期并发症尤其是长时间的造血功能无法恢复正常会导致严重感染或出血等并发症进而影响生存。桥接allo-HSCT是恢复造血功能和免疫功能的最佳治疗方式。对于allo-HSCT后复发的患者我们建议有条件的桥接二次移植。
未来探索方向
胡凯主任强调，当前临床亟待解决CD7 CAR-T治疗后造血功能和免疫功能抑制问题。团队未来主要目标之一是提升治疗安全性。一方面，在通用型CAR-T和供者来源CAR-T的治疗中深入研究，提升长期疗效，降低远期并发症发生率；另一方面，在桥接移植方面，进一步完善从CAR-T到造血干细胞移植的全程管理体系，更个体化、精准化地探索更优移植策略和时机，优化移植后免疫功能重建，提升治疗效果并改善患者生活质量。
研究摘要
CD7 CAR-T治疗复发/难治T细胞淋巴瘤的疗效和安全性
Efficacy and toxicity for CD7 chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed/refractory T-cell lymphoma
背景
复发或难治性T细胞淋巴瘤的预后极差，特别是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发的患者。
目的
评估人源化CD7嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发或难治性T细胞淋巴瘤患者中的安全性和疗效。
方法
从2020年8月到2024年4月，共入组38例患者。患者中位年龄为31.5岁（18～72岁）。诊断包括T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-LBL，n=33）、肝脾T细胞淋巴瘤（HSTL，n=1）、单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤（MEITL，n=1），Sézary综合征（SS，n=1），结外NK/T细胞淋巴瘤（n=1）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，n=1）。所有患者经过多线治疗后疾病状态仍为疾病进展（PD），其中包括6例既往接受过自体造血干细胞移植，15例为allo-HSCT后复发的患者。6例患者（6/38，15.8%）伴有较大的纵隔肿块，18例患者（18/38，47.4%）有骨髓浸润。8例患者（8/38，21.1%）有中枢神经系统受累。
所有患者肿瘤组织的CD7抗原表达均确认为阳性。
为了进一步减轻肿瘤负荷，22例（22/38，57.9%）患者在CAR-T细胞输注前接受了桥接治疗，其中1例达到完全缓解（CR），7例达到部分缓解（PR）。在allo-HSCT治疗后复发的患者接受中输注供者来源的CD7 CAR-T细胞，在其他患者中输注自体CD7 CAR-T细胞。患者在CAR-T细胞输注前接受FC（氟达拉滨+环磷酰胺）方案。
结果
CAR-T细胞输注的中位数为1×105/kg（范围为0.6～34×105/kg）。所有患者均监测到CAR-T细胞扩增，体内扩增至峰值的中位时间为输注后 11天（范围为7～21天）。流式细胞术测量单个患者外周血中CAR-T细胞动力学中位峰值为23.65×106/L（范围为1.56～219×106/L），且与输注的CAR-T数量无相关性（P=0.15）。CAR-T扩增峰值也与CAR-T细胞是否来源于供者无关（P=0.4692）。在输注后一个月，CAR-T细胞低水平存在于患者体内。3级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为5.3%（2/38），1～2级神经毒性的发生率为2.6%（1/38）。
所有CD7阳性T细胞在回输后2周内在外周血中监测为0，所有患者的CD7阴性T细胞均检测到有所恢复。29例患者出现了血细胞减少症，9例患者（9/38，23.7%）血细胞减少症持续1个月。38例患者中有20例（52.6%）出现病毒血症。2例患者（2/38，5.3%）发生了与EB病毒感染相关的移植后淋巴增生性疾病（PTLD）。1例患者（1/15，6.7%）在 allo-HSCT后被发现患有肠道的IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）。
研究的中位随访时间为8.16（95%CI：2.3～30.5）个月。客观缓解率（ORR）为89.5%，其中完CR率为84.2%，PR率为5.3%。在23例输注自体CD7 CAR-T的患者中，18例（18/23，78.2%）达到CR，2例（2/23，8.3%）达到PR。13例（13/18，72.2%）桥接allo-HSCT，10例（10/13，76.9%）无病生存。5例患者（5/23，21.7%）维持治疗，其中3例患者（3/5，60%）无病生存。
在15例输注供者来源的CD7 CAR-T的患者中，14例（14/15，93.3%）达到CR。仅有4例（4/11，36.4%）无病生存。6例复发并死亡，5例患者在维持治疗期间死于感染。
3例（3/14，21.4%）达到CR的患者桥接了来自不同供者的第二次异基因移植，1例无病存活，2例复发并死亡。
结论
我们的研究表明，CD7 CAR-T细胞治疗复发/难治T细胞淋巴瘤具有良好的疗效。自体和供者来源的CAR-T细胞疗效相似。自体CD7 CAR-T治疗CR率高，桥接allo-HSCT提高了存活率。allo-HSCT后复发的患者，供者来源的CD7 CAR-T治疗缓解率很高，但后期感染和复发的风险高，需要进一步探索有效的治疗方法。