编者按：2024年1月26～28日，“中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会、淋巴瘤专家委员会及骨髓瘤筹备委员会工作会议暨2024年CSCO血液及淋巴瘤、骨髓瘤疾病学术大会”在海口线下举办，国内外众多权威血液学专家齐聚于此，共襄盛举。在重症再生障碍性贫血（SAA）的治疗方面，北京大学人民医院血液病研究所许兰平教授围绕“造血干细胞移植治疗重症再生障碍性贫血”的话题进行了深度的讲解，内容丰富精彩，《肿瘤瞭望-血液时讯》特此整理如下。
SAA具有起病急、病程进展快、病死率高等特点，其一线治疗方案为免疫抑制治疗（IST）和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），其中免疫抑制治疗容易复发、复发后再次缓解率低以及晚期有演化为克隆性疾病如骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的风险，造血干细胞移植(HSCT)是目前唯一可彻底治愈再生障碍性贫血的有效方法。
预处理方案分层和移植时机选择使SAA移植更安全
目前SAA的移植治疗方式包括同胞全相合造血干细胞移植（MSD-HSCT）、无关供者造血干细胞移植（MUD-HSCT）、单倍体造血干细胞移植（Haplo-HSCT）及脐血移植（CB-HSCT）。
异基因造血干细胞移植的预处理方案可分为清髓预处理方案、非清髓预处理方案以及减低强度预处理方案，SAA移植通常选用后两种。目前一般根据年龄和移植类型选择如下：（1）对于≤30岁的人类白细胞抗原（HLA）相合年轻SAA患者，通常选择环磷酰胺（Cy 200mg/kg）和兔源ATG（rATG）作为预处理方案；对于＞30岁的HLA相合SAA患者，预处理方案则在降低Cy剂量的Cy-ATG基础上增加氟达拉滨（Flu） ；（2）MUD-HSCT治疗的SAA患者常以Flu/Cy/ATG±低剂量TBI为预处理方案；（3）脐血移植的预处理方案也常采用Flu/Cy/ATG±低剂量TBI；（4）haplo-HSCT治疗SAA的移植方案主要包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)-白消安-环磷酰胺为基础的方案（即“北京方案”）和后置环磷酰胺(PTCy)为基础的方案(即“巴尔的摩方案”）。
对于SAA高龄患者移植的预处理方案方面也有相关研究报告，一项回顾性研究分析了2005～2016年之间国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）与欧洲血液和骨髓移植中心（EBMTR）的499例≥50岁SAA患者，其中MSD-HSCT组（n=275）应用Cy-ATG或（+Flu）进行预处理，MUD-HSCT组则应用Cy+TBI+ATG或（+Flu）预处理。结果显示，在≥50岁SAA患者中，移植时的年龄与总体生存（OS）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发生率无关，但≥65岁患者，其II-IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率更高（详见下图）。
（BBMT.2019;25(3):488-495）
伦敦和意大利的一项回顾性研究，纳入65例MRD/MUD治疗的SSA患者，采用Flu+LD-Cy+alemtuzumab (FCC)预处理方案，结果显示：FCC方案的临床效果在≥50岁及<50岁患者中相似，进而表明HCT-CI是老年人是否适合移植更重要的考虑因素，而非年龄，HCT-CI ≥3的患者OS显著短于其他（见下图）。
（Blood Adv. 2019 ,3(20):3070-3079）
在韩国一项单中心回顾性研究中，将TNI-750+ATG方案用于高龄/合并严重并发症的SAA患者的预处理方案，取得了较为良好的疗效（3年OS率为100%），是可行且紧急的治疗选择。
另外，对于心脏毒性高危患者的单倍体相合移植预处理方案也有探索。我国黄晓军教授团队在Clinical Transplantation上的一项研究通过降低Cy剂量[200 mg/（kg）降为100 mg/（kg）]并增加Flu（150 mg/m2，即BuCylowFlu组）进行预处理治疗，结果显示，两组方案的总体生存（OS）无差异，但通过上述预处理方案的改变可降低单倍体移植中预处理的心脏毒性（详见下图）。
BuCylowFlu组的严重心脏毒性发生率明显降低
两组预处理方案无总体生存（OS）差异
（Huang XJ etal.Clinical Transplantation.2022）
SAA移植治疗的最新共识与指南
《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》强调：（1）一线治疗选择时，除关注年龄外，合并症、疾病严重程度、HCT-CI以及是否存在影响预后的其他因素也很重要，如存在多个IST预后良好因素，则更倾向于一线使用IST+TPO-R，如存在多项IST预后不良因素，若条件允许尽量选HSCT，选TPO-RA+IST需权衡利弊。（2）Haplo-HSCT可作为缺乏MSD或MUD的补充治疗选择，在有经验的移植中心Haplo-HSCT可用于缺乏MSD患者的一线治疗。
另外，该指南指出MSD-HSCT是新诊断≤50岁SAA的首选治疗选择，如果无MSD，单倍体移植和10/10全合非血缘移植均可。我国部分有经验的移植中心将allo-HSCT一线治疗SAA年龄放宽至≤50岁，二线挽救治疗年龄放宽至50～60岁，并取得了一些经验。具体治疗线路图如下图。
（中华血液学杂志, 2022,43(11): 881-888）
相关研究分析显示，40岁及以上SAA患者即便遵循指南选择了IST治疗，疗效也不理想。荷兰的一项研究纳入117例成人SAA患者，应用ATG+CsA一线治疗，结果显示：一线IST治疗5年OS 77%，一线IST治疗5年TTT-FS 42%（其中≤40岁为46%，＞40岁33%），即表明≥40岁患者IST治疗后TTT-FS较低。
而40岁及以上SAA患者接受移植后取得较好疗效已有报道。中国的一项研究通过比较单倍体移植（北京方案，n=35）、MSD移植（n=38）和MUD移植（n=12）在≥40岁SAA患者中的疗效，中位随访17.6个月，结果显示：（1）3年OS和FFS在各组间无统计学差异, ECOG ≥2为影响生存的唯一独立因素；（2）3～4级aGVHD、中重度cGVHD各组间无统计学差异。
关于SAA治疗方式选择的探讨
高龄SAA也可从移植获益
allo-HSCT是治愈SAA的唯一手段，能持久造血重建，避免克隆演变，并且移植的疗效在逐年改善。但需要指出的是，在既往发表的登记组报告显示，40岁以上SAA患者不仅接受IST治疗效果不如年轻患者，移植治疗的疗效同样不如年轻患者。通过来自EBMT的资料（2005-2009）显示，＞40岁SAA患者无论是一线接受同胞全相合造血干细胞移植（MSD-HSCT）、IST治疗或无关供者造血干细胞移植（MUD-HSCT），其总体生存（OS）均明显劣于≤20岁和21~40岁的SAA患者。造成这种情况的原因不排除与现行的指南或共识导致移植延迟有一定关系，移植疗效还和移植单位规模及经验等因素相关。
（Andrea Bacigalupo(Blood. 2017;129(11):1428-1436）
值得指出的是，移植延迟是影响各个年龄段SAA包括高龄患者移植疗效的因素。2023年Haematologica上的一项来自于EBMT SAAWP 的综合分析结果显示：（1）在全年龄组SAA患者中进行allo-HSCT治疗的疗效比较发现，＞40岁SAA患者接受allo-HSCT治疗的生存情况劣于≤20岁和21~40岁的SAA患者；（2）在全年龄组患者中，早移植（一线移植，移植前病程≤6 m）效果优于晚移植（一线移植，移植前病程>6 m）；URD与MSD的效果相似（具体详见下图）。
（Haematologica. 2023 Mar 23）
筛选出预计不获益于IST的SAA患者优选移植
对各个年龄段患者，尤其是40岁以上患者，筛选出预计不获益IST治疗的SAA患者，尽早进入移植程序尤为重要。2022年中华血液学杂志上的一项研究总结了IST治疗效果的预测因素，具体详见下图。
（中华血液学杂志, 2022,43(11): 881-888）
有多项相关研究探讨了该话题，其中Daria V. BabushokPatel BA教授等开展了一项II期研究，应用IST+艾曲波帕（Eltrombopag）进行治疗，该研究发表于2022年BLOOD期刊上。其结果表明：骨髓残留少、年龄大和治疗6个月达部分缓解（PR）的SAA患者停用艾曲波帕（Eltr）治疗失败率高，这部分患者应尽早评估移植的可能性。
此外其他因素如HLA也与IST疗效有关。2021年BLOOD上的一项研究结果结果表明，HLA-B*14:02 ,HLA 抗原表达缺失（HLA-loss）和年龄≥40是导致IST后高危克隆演变的相关因素。（详见下图）
（BLOOD , 2021 ,138,(26):2799）
来自中国的一项发表于Frontiers in imunology上的研究显示：（1）HLA-B*15:18和HLA-C*04:01与IST疗效好相关, 而HLA-B*40:01与疗效不佳相关；（2）HLA A*01:01和HLA-B*54:01与高危克隆演变（HI-CE）高风险相关 , vSAA多见 (12.7% vs 0%)；（3）HLA-DQ*03:03和HLA-DR*09:01 与≥40岁患者高危CE和长生存不良相关。
（Yizhou Zheng，et al. Frontiers in imunology 2023）
警惕成年发病的iBmF，iBMF患者首选移植
遗传性骨髓衰竭综合征（iBMFS）的诊断非常具有挑战性，染色体断裂研究、TL或基因检测等专业检测的可及性差，因此“未被发现的iBMFS”对于患者的治疗具有极大风险，漏诊iBMFS可能会导致部分患者其他器官受累和恶性肿瘤的风险增加， iBMFS患者对IST治疗通常无效，移植为iBMF患者的首选。
2023年浙江中医药大学发表于Annals of Hematology上的一项回顾性研究，应用全外显子测序方法识别出FANC杂合胚系突变为中国≤40岁患者IST疗效的负性因素，而没有影响移植疗效。新的检测方法可能有助于治疗策略的选择。
（Annals of Hematology (2023) 102:503–517）
2022年Lisa J. McReynolds等在BLOOD上发表的一项研究应用基因检测的方法在获得性SAA患者中发现“未被发现的iBMF”，进而优化了移植疗效。与获得性SAA患者相比，“未被发现的IBMFS”患者在HCT后表现出较差的生存率（HR 2.13；P=0.0004），移植相关死亡率较高。提示iBMF患者移植方案需要个性化。
（Lisa J. McReynolds，et al.Blood . 2022 , 25;140(8):909-921.）
综上，年龄是SAA治疗方案选择的重要依据但并不是唯一的， 分别预测IST疗效和移植疗效，指导个体患者选择治疗方案时权衡获益/风险比，将有望为每个患者找到其最佳的治疗路径，从而改善 SAA患者的整体预后。
专家简介
许兰平 教授
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院血液科副主任、主任医师、博导
海峡两岸医药卫生交流协会第三届、第四届理事会常务理事，第二届、第三届血液学专委会主任委员
中华骨髓库北京分库第三届专家委员会主任委员
中国研究型医院学会细胞研究与治疗专委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会委员
中国造血干细胞捐献者资料库第八届、第九届专家委员会委员
《白血病.淋巴瘤》《中华老年多器官杂志》《中华血液学杂志》杂志编委
2014、2017位两次列国家科学技术进步奖二等奖获奖者名单
主要研究方向：造血干细胞移植治疗骨髓衰竭性疾病的研究
责任作者或第一作者发表SCI文章50余篇，共同作者参与发表文章500余篇，参与编写教材或论著十余次