编者按：侵袭性真菌病（IFD）是血液恶性肿瘤患者及造血干细胞移植（HSCT）受者死亡的重要危险因素。近年来，随着医疗技术的进步，血液IFD的流行病学发生了改变，使临床管理面临新的挑战。北京大学人民医院王昱教授在近日学术分享中，特从真菌流行病学变迁视角，分析当前临床诊治挑战，并提出相应优化策略，以期改善患者生存。
王昱教授
血液科患者中5%～60%可能并发机会性感染[1]，而真菌是导致血液科患者发生感染的重要病原体，约占所有菌种检出病原体的1/3[2]。在我国，HSCT受者IFD发病率达到26.7%[3,4]，合并IFD的血液科患者12个月病死率可高达43%[5]，曲霉、念珠菌是血液恶性肿瘤患者常见致病真菌[5]。
然而，随着医疗技术的进步，患者IFD的流行病学发生了改变。例如，BTK抑制剂和BCL-2抑制剂等靶向药物的应用使慢性淋巴细胞白血病患者成为IFD高危人群，使丝状真菌、隐球菌等成为常见致病真菌[6,7]。
实际临床中，血液科患者IFD的流行病学特点究竟发生了哪些独特的改变呢？
移植前阶段：
基础疾病治疗方式的发展使IFD患者病原体构成复杂，且感染累及部位多样。据迄今为止最大型研究，CAR-T治疗后并发IFD的患者中，以丝状真菌、肺孢子菌、念珠菌常见[8,9]；除肺部感染常见外，中枢神经系统、软组织、肠道等多个不同部位亦可发生IFD[9]。
移植后早期及中期（0～100天）：
HSCT受者抗真菌预防后突破性IFD的发生率高，棘白菌素类药物达到28.6%[10]。突破性IFD检出真菌耐药率高，可达40%[11]；菌种构成朝向镰刀菌、毛霉、尖端赛多孢子菌等少见真菌转变[11,12]。曲霉、念珠菌仍然是主要致病真菌，但耐药问题日趋严峻[13,14,15]。近年来不断暴发的呼吸道病毒感染也增加了IFD发生风险[16]。此外，我国毛霉等少见真菌的诊断率偏低，可能存在发病率被低估的问题[17,18]。
移植后晚期（>100天）：
除曲霉外，接合菌、其他丝状真菌等少见真菌同样可导致晚期IFD的发生，中位诊断时间为移植后162～173天[15]。同时，地方性真菌亦不容忽视，例如组织胞浆菌、球孢子菌等[19]。
总体而言，随着血液恶性肿瘤治疗方案及HSCT技术的不断发展，血液科患者IFD的流行病学特点不断发生改变。抗真菌预防后突破性IFD的发生率高，且突破IFD患者的真菌耐药率高，致病菌构成朝向少见真菌转变；曲霉、念珠菌仍是部分血液科患者的主要致病真菌，但耐药率较高，应引起临床重视。
面对当前血液恶性肿瘤患者IFD的流行病学现状，我们应如何应对？
面对菌谱变化、诊断困难和治疗复杂等挑战，可通过优化策略来应对，其核心管理原则是早期诊断和恰当治疗[20,21]。
血液恶性肿瘤患者IFD的管理原则：早期诊断、恰当治疗[20,21]
诊断方面，传统检查技术存在一定局限性，PCR、mNGS等新型诊断技术可为IFD的诊断提供一定参考[20,22-26]，应结合患者危险因素、临床表现、影像学、微生物学检查、预防用药等进行综合评估[20,22]。
治疗方面，常用抗真菌药物的应用面临多重挑战：①抗真菌谱不够广，部分三唑类药物无法覆盖少见真菌[27]；②抗真菌活性不足，三唑类药物耐药率升高且存在多重或交叉耐药[28]；③毒副反应，传统两性霉素B（AmB）的肾毒性和输液不良反应等[29,30]；④药物间相互作用，三唑类药物与常用免疫抑制剂等存在相互作用[29]；⑤治疗性药物浓度检测（TDM）管理问题，伏立康唑等唑类药物在治疗IFD时常需进行TDM监测，增加了临床操作的复杂性[31]。
面对以上诸多切实挑战，我们究竟应如何优化血液科IFD治疗策略？
初始经验治疗时应依据当地IFD流行病学特点，同时结合“药物肝肾毒性”、“与其它药物间相互作用”等因素[32-34]，以“4S”策略为原则，即广谱（Spectrum-wide）、强效（Strong）、安全（Safe）和简便（Simple），选择恰当的抗真菌药物，以进一步改善患者预后、提高生存率。
广谱：
选择覆盖念珠菌、曲霉、隐球菌、毛霉等多种致病真菌的药物，以应对罕见菌检出率不断增加、患者预后差、病死率高的挑战。
AmB广谱覆盖血液科IFD主要病原真菌，且高度敏感[35]，切合临床需求。
强效：
选择低耐药率、临床疗效显著、可提高患者生存获益的药物，以解决三唑类/棘白菌素类耐药日趋严峻导致治疗失败的问题。
早于20世纪90年代初上市的L-AmB，其活性成分为AmB，可与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，导致孔隙形成、离子渗漏，并诱导自身氧化加速真菌细胞死亡，具有强效“杀菌”作用[36,37]。
此外，既往研究表明，L-AmB治疗血液科侵袭性真菌病临床疗效好，丝状真菌病患者的缓解率可达50%，治疗12周患者生存率为72%[38]；对于血液/肿瘤科接受伏立康唑预防治疗后粒缺伴发热且对二线抗细菌药物治疗失败的儿科患者，退热快（中位时间4天），且治疗成功率高（89.5%）[39]；用于经验治疗亦有良好临床疗效[40]。
安全：
选择肝肾安全性良好、输注反应更少、药相互作用少的药物，以消除三唑类药物等安全性担忧。
L-AmB治疗IFD不良事件发生率低，相比传统AmB肾毒性事件发生率显著降低[41,42]，输注相关不良反应亦显著降低[43]，与血液科常见用药（如免疫抑制剂）的药物相互作用少[20,29,44-48]。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）姜尔烈教授也表示，从L-AmB在国内上市后的临床实际应用看，安全性好是其较为突出的特点，L-AmB确是IFD的新治疗选择。
姜尔烈教授和王昱教授
简便：
选择无需TDM管理、无需剂量调整、使用方便和可快速达到有效浓度的药物，以缓解临床管理负担。
L-AmB标准剂量起始给药，注射时间短（0.5～1小时），克服了传统AmB需经历较长剂量爬坡所带来的临床管理不便[49-51]。大多数血液科患者病情危重，伴有潜在肾功能损害，而L-AmB对于肾损伤患者来说不需要调整剂量[49]，临床应用更为便捷。
因此，L-AmB被指南推荐作为血液科IFD患者经验治疗的首选方案[52,53]，亦是多种IFD目标治疗的优选方案[54-57]。
结语
血液恶性肿瘤患者IFD的流行病学特点朝向耐药真菌、少见真菌转变，为临床管理带来巨大挑战。抗真菌谱不足、耐药负担严重、不良事件高发、与免疫抑制等药物存在相互作用等是目前临床常用抗真菌药物所面临的挑战，选择广谱、强效、安全、简便（4S）的药物是血液科患者IFD治疗的优选方案。
参考文献：
[1] Muhamad NA, et al. Interact J Med Res. 2023 Mar 31;12:e43969.
[2] Zak P, et al. Folia Microbiol (Praha). 2020 Feb;65(1):109-120.
[3] Yuqian Sun, et al. Biol Blood Marrow Transplant . 2015 Jun;21(6):1117-26.
[4] Yuqian Sun, et al. Tumour Biol. 2015 Feb;36(2):757-67.
[5] Valentine JC, et al. BMC Infectious Diseases. 2019;19:274.
[6] Maffei R, et al. Blood Rev. 2020 Mar;40:100635.
[7] Ruiz-Camps I, et al. Ther Adv Infect Dis. 2021 ;8:2049936121989548.
[8] Little JS, et al. Blood Adv. 2022 Aug 23;6(16):4821-4830.
[9] Kampouri E, et al. Transpl Infect Dis. 2023 Nov:25 Suppl 1:e14157.
[10] Lionakis MS, et al. Clin Infect Dis. 2018 Oct 30;67(10):1621-1630.
[11] Mori G, et al. Microorganisms. 2024 Jan 6;12(1):117.
[12] Lamoth F, et al. Clin Infect Dis. 2017 Jun 1;64(11):1619-1621.
[13] Arastehfar A, et al. Antibiotics (Basel). 2020 Dec 8;9(12):877.
[14] Rhodes J, et al. Nat Microbiol. 2022;7(5):663-674.
[15] Rahi MS, et al. Ther Adv Infect Dis. 2021 Aug 19;8:20499361211039050.
[16] Salazar F, et al. Clin Microbiol Rev. 2022 Jan 19;35(1):e0009421.
[17] 张丽, 等. 协和医学杂志. 2023;14(3)559-565.
[18] Wei LW, et al. Mycopathologia. 2022 Feb;187(1):1-14.
[19] Abad CLR, et al. Transpl Infect Dis. 2023 Dec;25(6)e14155.
[20] 中国医药教育学会真菌病专业委员会, 等.中华血液学杂志, 2023,44(2) : 92-97.
[21] Shariati A, et al. Infection and Drug Resistance 2020:13 2329-2354.
[22] 中国医药教育协会真菌病专业委员会, 等. 中华内科杂志,2022,61(2):134-141.
[23] Lass-Flörl C, et al. J Clin Microbiol. 2013 Mar;51(3):863-8.
[24] Tsang CC, et al. J Fungi (Basel). 2021 Aug 5;7(8):636.
[25] Ankrah AO, et al. Diagnostics (Basel). 2021 Jan 17;11(1):137.
[26] Ankrah AO, et al. Semin Nucl Med. 2023 Jan;53(1)57-69.
[27]中华医学会血液学分会抗感染学组. 临床血液学杂志. 2023;36(5):295-302.
[28] Nguyen MH, et al. Open Forum Infect Dis. 2023 Aug 7;10(9):ofad424.
[29] Azanza JR, et al. Rev Esp Quimioter. 2023 Jun;36(3):236-258.
[30] Chau MM, et al. Intern Med J. 2021 Nov;51(Suppl 7):37-66.
[31] Yang XY, et al. Front Microbiol . 2021 Jul 22;12:680884.
[32] Urbancic KF, et al. Curr Opin Infect Dis 2018, 31:490–498.
[33] Johnson MD, et al. The Journal of Infectious Diseases® 2020;222(S3):S175–98.
[34] Michallet M, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021 Jan;21(1):35-45.
[35] The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2022. 52th Edition.
[36] Jensen GM. J Liposome Res. 2017 Sep;27(3):173-179.
[37] Stone NR, et al. Drugs. 2016 Mar;76(4):485-500.
[38] Cornely OA, et al. Clin Infect Dis. 2007 May 15;44(10):1289-97.
[39] Kobayashi R, et al. Pediatr Int. 2021 May;63(5):550-555.
[40] Walsh TJ, et al. N Engl J Med. 2002 Jan 24;346(4):225-34.
[41] Walsh TJ, et al. N Engl J Med. 1999 Mar 11;340(10):764-712.
[42] Ullmann AJ, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(4):e29-38.
[43] Noel GJ. J Pediatr. 1999 Sep;135(3):399.
[44] Kyriakidis I, et al. Expert Opin Drug Saf. 2017 Feb;16(2):149-165.
[45] Nivoix Y, et al. Semin Respir Crit Care Med. 2020 Feb;41(1):158-174.
[46] 泊沙康唑口服混悬液说明书.
[47] Megías-Vericat JE, et al.Ann Hematol.2020 Sep;99(9):1989-2007.
[48] Brüggemann RJ, et al. Lancet Haematol. 2022 Jan;9(1) e58-e72.
[49] 安必速®（注射用两性霉素B脂质体）说明书.
[50] 普通两性霉素B说明书（华北）.
[51] 两性霉素B硫酸脂复合物说明书（安复立克）.
[52] 中国医师协会血液科医师分会中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志. 2020;59(10):754-763.
[53] Maertens J, et al. Bone Marrow Transplant. 2011 May;46(5):709-18.
[54] Tissot F, et al. Haematologica. 2017 Mar;102(3):433-444.
[55] Patterson TF, et al. Clinical Infectious Diseases® 2016;63(4):e1-60.
[56] Cornely OA, et al. Lancet Infect Dis 2019;10.1016/S1473-3099(19)30312-3.
[57] Hoenigl M, et al. Lancet Infect Dis. 2021 Aug;21(8):e246-e257.