编者按：免疫调节剂（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PI）及抗CD38单克隆抗体（MoAbs），这三类药物成为多发性骨髓瘤（MM）治疗的重要支柱。而IMIDs、PI、抗CD38 MoAbs治疗无效即三重难治性MM患者的预后较差。近期Haematologica（IF=10.1）杂志发布了Ⅲ期LIGHTHOUSE研究的结果，该研究使用多肽偶联药物Melflufen联合达雷妥尤单抗与地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM） ，显示出更优的中位无进展生存期 (PFS)和总缓解率 (ORR)，且安全性与先前发表的研究相当。
研究背景
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种浆细胞恶性肿瘤，约占所有血液系统恶性肿瘤的10%。尽管新疗法层出不穷，存活率有所提高，但大多数患者在目前可用的标准治疗下仍会复发，并且每次后续治疗的缓解期都会缩短。
美法仑（Melflufen），是一款“first-in-class”亲脂性烷基化肽-药物偶联物。在欧洲，基于II期HORIZON研究和III期OCEAN研究，Melflufen联合地塞米松被批准用于既往接受过≥3线治疗RRMM成年患者，这些患者对至少1种蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体具有难治性，并且在最后一次治疗时或治疗后出现疾病进展。
达雷妥尤单抗是一种疗效确切和安全性可控的抗CD38单克隆抗体，其作用机制与Melflufen不重叠。最近，达雷妥尤单抗已被批准作为MM的一线和二线治疗。真实世界数据显示，达雷妥尤单抗单一疗法在RRMM中得到大量使用，但在早线治疗和作为联合治疗方案时疗效更高。
在 I/II 期 ANCHOR 研究（N=33）中，Melflufen（30 或 40 mg）与达雷妥尤单抗和地塞米松的三联用药显示出临床疗效和可控的安全性。总缓解率 (ORR) 为 73%，中位随访时间为 18.9 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 12.9 个月（95%CI：7.7～15.4），中位缓解持续时间为 12.6 个月（95%CI：7.6～24.2）。
研究方法
LIGHTHOUSE研究是一项随机、对照、开放标签的III期多中心研究，旨在探讨Melflufen联合达雷妥尤单抗与地塞米松对RRMM患者的治疗作用。入组患者年龄≥18岁，免疫调节剂和PI难治或者既往接受过≥3线治疗（包括免疫调节剂和PI）。患者被允许既往接受过抗CD38单克隆抗体治疗，但难治性患者除外。
患者以 1:1 的比例随机分为Melflufen组（Melflufen+地塞米松+达雷妥尤单抗）或达雷妥尤单抗组（达雷妥尤单抗+地塞米松）接受治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在每28天的周期中，Melflufen组的患者在第1天静脉注射Melflufen 30 mg，每周口服地塞米松 40 mg（如果年龄 ≥75 岁，则为 20 mg）；两组患者在第1-2个周期的第 1、8、15、22天，在3-6个周期的第1和第15天，在第7个周期及以后的第1天皮下注射达雷妥尤单抗1800 mg。达雷妥尤单抗组患者接受地塞米松（或等效糖皮质激素）初始剂量（20 mg IV或口服；允许在第二次注射后将剂量减少至 12 mg）和给药后剂量（4 mg口服，持续 2 天）。允许调整Melflufen和地塞米松剂量；达雷妥尤单抗组中疾病进展的患者可以选择交叉到Melflufen组。
主要终点为PFS。次要终点包括ORR、总生存期（OS）以及治疗相关不良事件（TEAE）的频率和等级。
研究结果
截至2022年2月23日（研究提前关闭和数据截止日期），在计划入组的240名患者中，共有54名患者被随机分配接受Melflufen、达雷妥尤单抗和地塞米松（Melflufen组，N=27）或达雷妥尤单抗和地塞米松（达雷妥尤单抗组，N=27）治疗。达雷妥尤单抗组中有2名患者在疾病进展后交叉进入Melflufen组（图 1）。根据意向性分析（ITT）原则，这两名患者被纳入达雷妥尤单抗组进行OS 分析，但在交叉后，被纳入Melflufen组进行安全性分析。
在基线时，Melflufen组与达雷妥尤单抗组患者中位年龄分别为 65 岁和 68 岁，中位既往治疗线数分别为 3和 4（表1）。所有患者先前均接受过PI和免疫调节剂治疗，但没有患者先前接受过抗CD38单克隆抗体治疗。Melflufen组与达雷妥尤单抗组患者中位治疗持续时间分别为 30.8 周和 19.3 周，中位总周期数分别为 7、5。
表1. 患者基线特征
疗效
在ITT人群中，Melflufen组的中位随访时间为7.1个月，中位PFS未达到，达雷妥尤单抗组的中位随访时间为 6.6个月，中位PFS为 4.9 个月（图1）。
图1. 意向治疗（ITT）人群的生存结果
Melflufen组患者ORR为59%（95%CI：39～78），达雷妥尤单抗组为 30%（95%CI：14～50）（P=0.030）。与达雷妥尤单抗组相比，Melflufen组有更多患者达到完全缓解（CR） [1例（4%）vs. 0]和极好部分缓解（VGPR）[4例（15%）vs. 3例（11%）]，表2。
表2. 总缓解率（ORR）
安全性
Melflufen组与达雷妥尤单抗组分别有18例（82%）、14例（54%）患者出现≥3级TEAE。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少[Melflufen组为11例（50% ），达雷妥尤单抗组为3例（12%）]、血小板减少症[Melflufen组为11例（50% ），达雷妥尤单抗组为2例（8%）]和贫血[Melflufen组为7例（32% ），达雷妥尤单抗组为5例（19%）]（表3）。
表3. 治疗相关不良事件（TEAE）
总结
本研究结果与ANCHOR一致，证实了Melflufen作为三联用药方案的有效性和安全性。尽管样本量较小，随访时间较短，LIGHTHOUSE的研究结果表明，在RRMM患者中，Melflufen联合达雷妥尤单抗和地塞米松治疗的PFS 和ORR优于达雷妥尤单抗联合地塞米松治疗，且安全性与先前发表的Melflufen研究相当。这一鼓舞人心的结果支持了Melflufen联合达雷妥尤单抗和地塞米松在真实世界中的应用，并为未来在RRMM治疗中探索Melflufen与其他药物联合使用的可能性提供了方向。
参考文献
Pour, Luděk et al. “Efficacy and safety of melflufen plus daratumumab and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: results from the randomized, open-label, phase III LIGHTHOUSE study.” Haematologica vol. 109,3 895-905. 1 Mar. 2024, doi:10.3324/haematol.2023.283509