编者按：急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最高发的血液系统恶性肿瘤，近年来随着医疗技术水平的不断提高，免疫治疗靶向药物的研发进入快车道，儿童ALL的疗效取得显著提高。在2024年12月7日至10日召开的美国血液学会（ASH）年会上，儿童及年轻成人ALL治疗方面的部分临床试验结果发布。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）竺晓凡、杨文钰教授介绍三项有关儿童ALL不同化疗药物疗效与副作用相关性比较及危险度分层方面研究，期待为国内儿童ALL临床诊疗及危险度分层提供重要的参考。
01
固定剂量与减低剂量/PK-调整剂量培门冬酰胺酶在新诊断的儿童急性淋巴细胞白血病（ALL） 疗效与安全性研究：DFCI ALL协作组16-001研究结果
Efficacy and Toxicity of Fixed Dose Versus Reduced/PK-Adjusted Dose Pegaspargase in Pediatric Patients with Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of DFCI ALL Consortium Protocol 16-001（摘要号：307）
研究背景
L-天冬酰胺酶是治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的关键药物，但其毒性限制了治疗效果。DFCI 16-001研究了减少/PK-调整剂量的聚乙二醇门冬酰胺酶（SS-PEG）在儿童初诊ALL中的疗效及安全性。
研究方法
研究纳入2017年3月—2022年9月期间1～21岁的ALL患者，所有患者在诱导治疗后随机分配到标准固定剂量SS-PEG组（A组，2500 IU/m²）或减低剂量/PK-调整剂量组（B组，初始剂量2000 IU/m²），每两周给予一次门冬酰胺酶，一共15剂。每剂门冬酰胺酶前检测最低血清门冬酰胺酶活性（NSAA），对于B组患者，根据第四剂SS-PEG前的NSAA调整药物剂量：NSAA<0.4 IU/mL，SS-PEG增加到2500 IU/m²；NSAA 0.4～0.99 IU/mL，持续2000 IU/m²，NSAA≥1.0 IU/mL，减低剂量到1750 IU/m²。对于任何一次NSAA<0.4 IU/mL，SS-PEG增加最大剂量到2500 IU/m²。根据 CTCAE v.4.0 监测门冬酰胺酶毒副作用。
研究结果
419名入组患者中，共有320名患者参与SS-PEG的随机研究，每组160人。A组和B组在第4次给药前因毒性而停药的患者分别为31人和47人。
在第4次剂量前A组和B组的中位NSAA水平[A组：1.31 IU/mL （range 0～2.22 IU/mL；n=123）vs. B组1.03（range 0.56～1.76 IU/mL；n=113）]分布差异有统计学意义。
两组的过敏反应发生率和非过敏性门冬酰胺酶相关毒性发生率差异无统计学意义。
随访中位时间为3.87年。A组和B组的3年无事件生存率（EFS）分别为95.4%和93.2%，无统计学差异。
研究结论
对于初诊ALL患儿给予减低剂量/PK-调整剂量的SS-PEG治疗方案有效可行，对于EFS并没有明显影响。与固定门冬酰胺酶剂量组相比，尽管减低剂量组SAA显著降低，但是门冬酰胺酶相关毒性的发生率并未减少。
02
急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿在诱导期采用减量柔红霉素治疗与标准剂量疗效相当，且具有良好的预后特征：AIEOP-BFM ALL 2009-3期临床试验长期结果
A Reduced Daunorubicin Dose during Induction Is Equally Effective As Standard Dose in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia （ALL） and Favorable Prognostic Features: Long-Term Results of the Phase 3 Trial AIEOP-BFM ALL 2009（摘要号：309）
研究背景
蒽环类药物的急性及晚期毒性问题备受关注。AIEOP-BFM ALL 2009试验探讨了诱导期减低柔红霉素（DNR）剂量对低危患者的影响。
研究方法
研究纳入1～18岁的2514名ALL新诊断ALL患者，均为非高风险B细胞ALL，泼尼松预治疗反应良好，无亚二倍体或KMT2A::AFF1重排，且ETV6::RUNX1阳性或诱导治疗前两周快速反应D15流式MRD<0.1%。在诱导治疗的前两周，2079名患者（82.7%）接受了两次DNR剂量（30 mg/m² D8，15）后，被随机分为两组：对照组（CA，n=1039）继续接受第三和第四次DNR标准剂量，而试验组（EA，n=1040）在诱导期间不再接受DNR。根据诱导治疗结束时的MRD分为标准风险（SR）、中等风险（MR）或HR。主要结果分析包括EFS、累积复发率（CIR）和总生存率（OS），次要结果分析按意向治疗（ITT）原则进行。
研究结果
中位观察时间为7.0年，CA组和EA组的5年EFS[CA：92.7%（SE 0.8%）vs. EA：92.2% （SE 0.9%）] 、5年CIR[CA:5.6%（SE 0.7%）vs. EA:5.9%（SE 0.8%）] 、5年OS[CA: 97.4%（SE 0.5%）vs. EA: 97.7% （SE 0.5%）]均无统计学差异。
亚组分析：性别、年龄、ETV6::RUNX1状态、MRD状态等亚组分析两组间亦无差异。
不良反应（AR）：特别关注的AR在CA组为7.4%，EA组为6.1%；严重AR在CA组为1.4%，EA组为1.1%。
感染相关AR：CA组感染相关AR发生率高于EA组（2.9% vs. 1.7%），尤其是侵袭性真菌感染（IFI）（1.5% vs. 0.4%），减少DNR剂量显著降低了IFI的风险。
研究结论
在诱导期减少50%的DNR剂量不影响治疗结果，且可显著降低IFI的风险，故推荐在具有良好的预后因素的ALL患儿诱导治疗中减少蒽环类药物剂量。
03
B细胞急性淋巴细胞白血病在诱导治疗中期调整危险度分组可行性研究：DFCI ALL协作组16-001研究结果
Feasibility of Adjusting Risk Group and Risk Group-Based Therapy during Induction in the Treatment of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Results from DFCI ALL Consortium Protocol 16-001（摘要号：311）
研究背景
ALL危险度分组通常在诱导治疗后进行，DFCI ALL 16-001旨在评估根据诱导治疗2周生物学特征调整治疗方案的可行性。
研究方法
纳入1～22岁的新诊断B-ALL患者，进行临时（Prov）风险分组，包括Prov低风险（LR）或Prov高风险（HR）。Prov LR组：年龄<15 岁，WBC <50 000/µL，无CNS-3，接受三药联合的诱导治疗（去除蒽环类药物）。其余均为Prov HR 组，接受包括阿霉素（DOX）在内的四药联合诱导化疗。
后期根据诱导治疗第11天的FISH/细胞遗传学和IKZF1缺失检测结果调整危险度分组，并调整治疗方案。初始极高危（VHR）（符合以下任一条件）：IKZF1缺失；KMT2A重排；亚二倍体；TCF3::HLF融合基因阳性。初始HR：iAMP21; BCR::ABL融合基因阳性。Prov LR调整为HR或VHR组患者以及诱导治疗第4和第5天未给予DOX的不确定危险度分组患者，第11和12天均加入DOX。
△患者分组及治疗情况
研究结果
在463名完全缓解的患者中（排除了8名诱导期末骨髓为M2/M3的患者），Prov LR组接受延迟DOX输注和Prov HR组第4/5天接受DOX的患者血象延迟恢复的患者比例无显著差异（27.4% vs. 24.6%，P=0.68）。
血象延迟恢复的患者中，延迟接受DOX治疗和第4/5天DOX治疗的患者血象恢复中位时间无明显差异（延迟组：7天，范围7～19天 vs. 7天，范围4～41天；P=0.42）
研究结论
诱导间期根据白血病生物学特征调整治疗强度是可行的。由于不良生物学特征调整危险度分组的Prov LR患者占17%（NCI-SR患者占13%）。在最初接受三药联合诱导治疗的患者中，由于不良或不确定生物学特性，在第11和12天给予延迟DOX输注与第4和第5天给予DOX相比，并未导致血象恢复延迟。
竺晓凡 教授
中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所）
主任医师，博士研究生导师
临床首席专家
国务院特殊津贴专家
天津市有突出贡献专家
国家卫生健康委儿童白血病专家委员会 副主任委员
中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会 候任主任委员
天津市医学会儿科分会血液学组组长
天津市小儿肿瘤专业委员会副主委
《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》等杂志编委
获国家自然科学二等奖、宋庆龄儿科医学奖、五洲女子科技奖、
天津市自然科学一等奖等奖项
杨文钰
中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所
医学博士 主任医师 儿童血液与肿瘤诊疗中心负责人 硕士生导师
中华医学会儿科学分会肿瘤学组委员
中国输血协会细胞治疗专业委员会委员
国家儿童医学中心血液肿瘤专科联盟委员
天津医学会儿科学分会血液学组委员
天津血液与再生医学会理事
《国际儿科学杂志》通讯编委
《中国小儿血液与肿瘤》编委
主持国家自然科学基金、教育部新教师基金及医科院临床与转化基金项目
作为第一作者及通讯作者在Lancet Oncology、 Ann Hematol 、Int J Hematol及《中华医学杂志》、《中华儿科杂志》等发表文章多篇