多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液恶性肿瘤，是一种终末分化浆细胞疾病。由于MM随着疾病的进展治疗难度越来越大，并且每次复发后的缓解期越来越短，迫切需要更深层次和更持久反应的新疗法组合。近日Haematologica发表了I/IIa期ANCHOR研究的最终结果，该研究深入探讨了新型烷化剂肽-药物偶联物melflufen flufenamide（melflufen）与地塞米松、达雷妥尤单抗或硼替佐米联合使用治疗复发/难治性MM的疗效和安全性。

研究背景

melflufen是一种新型烷化剂肽-药物偶联物。由于其高度的亲脂性，melflufen被肿瘤细胞迅速摄取。一旦进入细胞内，melflufen被肽酶和酯酶迅速水解，导致细胞内分布和富集细胞毒性、亲水性烷化剂（melphalan和desethyl-melflufen）。melflufen联合地塞米松在欧洲被批准用于治疗三类难治性（即对≥1种免疫调节剂、≥1种蛋白酶体抑制剂和≥1种抗CD38单克隆抗体难治）的复发/难治性MM患者，这些患者已接受≥3线治疗，在最终治疗手段或最终治疗手段后显示出进展，并且在既往的自体干细胞移植（ASCT）后进展≥3年。蛋白酶体抑制剂（例如，硼替佐米）、免疫调节剂（例如，来那度胺）和抗CD38单克隆抗体（例如，达雷妥尤单抗）是MM患者的标准治疗药物，但对这些药物的耐药性发展是临床上的关注点。

研究方法

ANCHOR研究是一项开放标签的I/IIa期、非比较性研究（OP-104; NCT03481556），纳入患者为：年龄18岁及以上，既往确诊过MM，疾病在1到4线治疗后进展，对免疫调节剂和/或蛋白酶体抑制剂难治或不耐受，并且在筛查时有可测量的疾病。在硼替佐米组中，允许既往接受蛋白酶体抑制剂治疗，但患者不能在最终治疗手段中对蛋白酶体抑制剂难治；在达雷妥尤单抗组中，不允许既往接受抗CD38单克隆抗体治疗。

患者基线和疾病特征

研究的I阶段遵循标准的3+3剂量递增设计。melflufen的起始剂量为30 mg。若没有报告剂量限制性毒性，则下一个队列接受40 mg melflufen。患者在每个周期（28天为一个周期）的第1天静脉注射melflufen。在达雷妥尤单抗组中，患者在第1周期的第2、8、15和22天，第2周期的第1、8、15和22天，第3 至第6周期的第1和15天，以及第7周期及以后的第1天接受达雷妥尤单抗16 mg/kg静脉注射，以及在第1、8、15和22天接受地塞米松40 mg（年龄75岁及以上患者减至20 mg）。在硼替佐米组中，患者在第1、4、8和11天接受硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射，以及在第1、4、8、11天和第15、22天接受地塞米松20 mg（年龄75岁以上患者减至12 mg）和40 mg（年龄75岁及以上患者减至20 mg）。患者接受指定治疗，直到疾病进展、毒性不耐受或患者/医生认为继续治疗不符合患者最佳获益。在研究的IIa阶段，计划以推荐剂量对另外20例可评估疗效的患者进行治疗。

研究结果

在这项针对复发/难治性MM的研究中，melflufen与地塞米松联合使用，并与达雷妥尤单抗或硼替佐米相结合，展现出了显著的治疗效果。研究共纳入了56例患者，其中33例参与了达雷妥尤单抗组（melflufen、达雷妥尤单抗和地塞米松联合治疗），23例参与了硼替佐米组（melflufen、硼替佐米和地塞米松联合治疗）。

在达雷妥尤单抗组中，接受melflufen 30 mg 治疗的患者比接受40 mg的患者治疗时间更长。观察到的总缓解率（ORR）达到了73%，其中包括3%的患者达到了严格完全缓解，6%的患者达到了完全缓解，24%的患者达到了非常好的部分缓解，以及39%的患者达到了部分缓解。M蛋白降低≥25%的患者在85%以上。缓解持续的中位时间为12.0个月，中位无进展生存期（PFS）为12.9个月，而中位总生存期（OS）为26.1个月。

图1. melflufen、达雷妥尤单抗和地塞米松联合治疗的生存结果（达雷妥尤单抗组）

在硼替佐米组中，中位随访时间分别为9.0个月和22.9个月的情况下，30 mg组患者的平均治疗持续时间为8.2个月，而40 mg组为11.8个月。ORR进一步提升至78%，其中1例患者达到了严格完全缓解，1例患者达到了完全缓解，5例患者达到了非常好的部分缓解，以及11例患者达到了部分缓解。87%的患者观察到M蛋白降低至少25%。缓解的中位持续时间为15.8个月，中位PFS延长至14.7个月。尽管硼替佐米组的OS数据因研究提前终止而未完全成熟，但在中位随访17.6个月时，仍有74%的患者在治疗后存活。

图2. melflufen、硼替佐米和地塞米松联合治疗的生存结果（硼替佐米组）

研究中未发现剂量限制性毒性，证实了melflufen在联合治疗方案中的安全性。然而，血小板减少症和中性粒细胞减少症是较为常见的不良事件，也是导致治疗中断的主要原因。特别值得注意的是，对于患有髓外疾病的患者，达雷妥尤单抗组和硼替佐米组分别有100%和50%的患者在接受治疗期间或之后达到了部分缓解或更好的疗效。基于这些积极的结果，研究推荐melflufen 30 mg作为与地塞米松和达雷妥尤单抗或硼替佐米联合治疗复发/难治性MM的未来研究剂量。

总结

在MM的治疗领域，melflufen作为一种新型烷化剂肽-药物偶联物，已在联合地塞米松治疗中显示出显著的临床疗效。在I/IIa期ANCHOR研究中，评估了melflufen与地塞米松以及达雷妥尤单抗或硼替佐米的三联疗法在复发/难治性MM患者中的疗效。这些患者对免疫调节剂和/或蛋白酶体抑制剂表现出难治性，且已接受过1到4线治疗。综合研究结果，melflufen 30 mg被推荐作为未来复发/难治性MM研究中与地塞米松和达雷妥尤单抗或硼替佐米联合使用的标准剂量。这一推荐基于30 mg剂量在安全性、耐受性和疗效之间达到了良好的平衡。ANCHOR研究的发现为复发/难治性MM的治疗提供了新的治疗选择，并为未来的临床研究和实践提供了重要的参考。