近十年来，随着针对白血病多个治疗方法的获批、造血干细胞移植的扩大获取以及移植安全性的提高，急性髓系白血病（AML）的治疗效果得到了显著改善。然而，尽管对于大多数接受强化或非强化诱导方案的AML患者来说，实现首次缓解已成为预期结果，但维持长期缓解和降低复发风险仍然是目前面临的关键挑战。
 

在近期Blood发表的一篇文章《How I Treat: Maintenance Therapy in Acute Myeloid Leukemia》中，研究者从四个典型的临床病例出发，结合已发表的研究和新兴临床数据，探讨了AML维持治疗的方法，并强调基于白血病生物学和风险分层、存在的可靶向突变、初始治疗方法、患者的表现状态以及异体干细胞移植的可行性选择个体化策略的重要性。本期介绍其中的第4个经典病例，供大家学习和参考。

病例简介

患者，女，76岁，伴有充血性心力衰竭及肺癌病史，在两个月内出现进行性贫血和中性粒细胞减少。骨髓检查显示，25%的原始细胞表达MPO、CD34、HLA-DR、CD13和CD33。细胞遗传学检查正常，二代测序（NGS）检测发现IDH2 R172K突变（VAF，36%）和DNMT3A R882突变（VAF，15%）。患者开始接受阿扎胞苷和维奈克拉联合治疗。第36天的疗效评估显示，患者达到形态学完全缓解，但仍存在中性粒细胞减少，且流式细胞术检测到微小残留病（MRD）。

对于接受低强度诱导治疗的AML患者维持治疗的定义是什么？

FDA将维持治疗定义为“在达到完全缓解（CR）后给予的一种延长但时间有限的治疗疗程，通常相对无毒，旨在降低复发风险”。FDA还对维持治疗和继续治疗进行了区分，即“诱导治疗阶段后的延长疗程，旨在治疗期间控制AML的疾病负担。继续治疗可能是有时间限制的，但通常给药至反应后出现不可接受的毒性或复发。” 然而，尽管口服阿扎胞苷被批准为继续治疗药物，但大多数临床医生仍将其称为维持治疗药物。

同样，大多数临床医生认为，持续的缓解后阿扎胞苷和维奈克拉（AZA-VEN）治疗周期，是老年和/或不适合强化疗（unfit）的AML患者的标准治疗，也是一种维持治疗形式。鉴于大多数接受AZA-VEN治疗的患者都会接受持续的缓解后周期，而且其持续时间和给药剂量均低于诱导治疗期间，我们还发现将AZA-VEN的持续周期称为维持治疗更为简便。

对于该例患者，我们将按AZA-VEN维持方案进行多个周期的治疗，并如其他文献所述，通过调整剂量和给药方案来减轻治疗周期中的细胞减少症和其他毒性反应。目前尚无证据表明在这种情况下可将注射用的阿扎胞苷改为目前可用的口服制剂，但预计不久的将来会有其他口服去甲基化药物的数据公布，这些数据可能会改变临床实践。

此外，也没有数据支持将该例患者的治疗方案更改为单用维奈克拉进行维持治疗。最后，尽管患者存在IDH2突变，但目前尚无有效性或毒性数据支持将其维持治疗更改为使用IDH2抑制剂恩西地平，无论是单独使用还是与AZA-VEN联合使用。尽管有新的数据表明，在部分接受AZA-VEN治疗的患者（包括存在IDH1/2突变、NPM1突变以及流式细胞术检测MRD阴性的患者）中停止当前治疗周期的可能性，但这些结果在常规临床实践中采用还为时过早。

结论
 

我们认为缓解后维持治疗是AML患者标准治疗的一部分（见下图）。对于接受强化疗且未立即进行异基因干细胞移植的中危或高危疾病患者，应接受口服阿扎胞苷治疗；而对于FLT3-ITD阳性且移植前后存在MRD的患者，应使用FLT3抑制剂进行治疗。我们还强烈建议对未接受移植的NPM1和/或FLT3-ITD突变患者进行维持治疗。接受低强度诱导治疗（最常见的是AZA-VEN）的患者应继续接受该治疗方案的周期治疗，并通过调整剂量和治疗疗程优化耐受性。
 

目前有几项正在进行的临床试验，我们预计这些试验将在未来几年内产生可能改变临床实践的结果（见下表）。此外，我们希望在不久的将来，基于PCR/NGS的高灵敏度MRD检测能够成为常规手段，用于指导分子学定义亚组患者的维持治疗实施和停止。截至目前，还没有数据能够明确大多数患者的“安全”维持治疗停药时间点。因此，目前如果可行且患者耐受性良好，我们倾向于对许多开始维持治疗的患者进行无限期治疗，特别是那些没有可追踪突变的患者以及欧洲白血病网（ELN）定义的中危和高危患者。