编者按：骨髓纤维化症（MF）总体上仍是一组不可治愈的疾病，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在MF中的应用愈发广泛，疗效及安全性提升。近期，Haris Ali教授等在Am J Hematol期刊上发布了“allo-HSCT在MF治疗中的建议更新（2024版）”，为了深入了解该方面的内容，《肿瘤瞭望-血液时讯》特编译整理该文，供读者参考。
骨髓纤维化症（MF）是一组费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN），其临床病程具有可变性，可表现为数十年的惰性疾病，但通常会进展为伴有严重的血细胞减少和产生输血需求，最终演变为类似于急性白血病（AL）的急性血液病。MF可分为原发性骨髓纤维化症（PMF）和继发性骨髓纤维化症（sMF），通常可继发于特发性血小板增多症（ITP）或真性红细胞增多症（PV），尽管多种JAK抑制剂和一些非移植性治疗手段的获批令人鼓舞，但异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是目前唯一可能治愈MF的方法。近年来，接受allo-HSCT治疗的MF患者数量逐年上升，欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）的数据显示，这一数据从2014年的515例增加至2018年的748例，也反映了一个事实：随着非复发死亡率（NRM）的降低，allo-HSCT已经变得更为安全，在MPN的治疗管理中也更具吸引力。
1.1
allo-HSCT治疗MF的患者筛选：器官功能
第一步是进行彻底的评估，以确保患者具有足够的器官功能来承受allo-HSCT过程中的生理压力，包括预处理方案的毒性、移植后的并发症（如移植物抗宿主病、长时间的血细胞减少和感染等）。另外，全面的社会心理评估也是重要组成部分。在移植前，需要对患者的心脏、肺、肝脏及肾脏功能进行全面评估，各移植机构针对此问题也制定了相应的标准。
通常而言：①心功能评估采用心脏超声或多门控采集（MUGA）扫描，射血分数（EF）的cut-off值定为50%，并且应重点关注肺动脉收缩压（PASP），肺动脉高压（即PASP>24 mmHg）患者的总体生存（OS）明显更低（OS 58.9% vs. 88.8%，P=0.024)，这可能与此类患者的非复发死亡率（NRM）更高有关（21.6% vs 7.1%，P=0.007)。②肺功能则采用肺功能检查，以肺一氧化碳弥散量（DLCO）及FEV1>50%作为肺功能充足的标准。③肾功能则采用估算的肾小球滤过率（GFR）和实际的肌酐清除率（CCr）>60 mL/min作为标准。④肝功能则以胆红素不超过正常上限值2倍为标准，除非患者为Gilbert's综合征。
MF是一种老年性疾病，中位诊断年龄为67岁，allo-HSCT在原则上并无年龄上限值，但老年患者的器官功能问题和并发症相对更为多见。在既往，由于清髓性预处理（MAC）方案的频繁应用，allo-HSCT通常推荐在年龄<60岁患者中进行。在过去几十年内，减低强度预处理（RIC）方案的出现，扩展了allo-HSCT这种挽救生命和治愈性手段的临床应用。Kroger教授等报道，中位年龄67岁的MF患者接受allo-HSCT的6年无进展生存（PFS）和总体生存（OS）分别为60%和64%，1年无复发死亡率（NRM）为21%，这与其他研究中的结果基本相当。
1.2
预后系统：筛选适合allo-HSCT的MF患者
在全面的体检之后，需进一步评估MF患者的疾病状态是否适合接受allo-HSCT。在过去，先后建立了多项的预后积分系统。首先，对于PMF而言，应用最为广泛的预后系统为“动态国际预测评分系统”（DIPSS），其内容包括：年龄>65岁（1分）、有体质性症状（1分）、外周血原始细胞≥1%（1分）、WBC＞25×109/L（1分）及血红蛋白（HGB）<100g/L（2分），由此分为四个危险分层：低危组（0分）、中危-1组（1~2分）、中危-2组（3~4分）和高危组（4分以上）。有研究显示，DIPSS定义为中危-2和高危组的MF患者，接受allo-HSCT具有明确的生存获益，但在中危-1组患者中并无生存差异，在低危组中allo-HSCT治疗甚至会带来生存劣势。
因此，DIPSS预后分层为中危-2和高危组的PMF患者推荐接受allo-HSCT。其次，对于sMF患者而言，预后分层推荐采用DIPSS-Plus或MYSEC-PM。同样，中危-2和高危组患者应考虑接受allo-HSCT。
1.3
中危-1组MF患者是否应当接受allo-HSCT？
通常而言，DIPSS中危-1组的MF患者不认为是需要接受allo-HSCT治疗的高风险人群。然而，一项新型、包含细胞遗传学和基因突变特征的预后积分系统MIPSS-70，将不良的基因突变(包括ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2和U2AF1）涵盖在内。若将其与细胞遗传学信息结合起来可形成升级版的预后系统——MIPSS70+2.0。值得注意的是，DIPSS中危-1组的患者，若伴有1个或更多不利的基因突变，则认为是会影响预期生存，应接受allo-HSCT。
另外，GIPSS是一项仅根据染色体核型和基因突变的预后系统，其内容包括：不良的染色体核型、CALR-1突变缺失、伴有ASXL1或SRSF2或U2AF1突变。GIPSS将MF患者分为四个危险分层：低危、中危-1、中危-2和高危组，其预计的中位总生存（mOS）依次分别为26年、8年、4年及2年。目前认为，GIPSS在MF患者的预后分层方面优于DIPSS。
在筛选接受allo-HSCT的MF患者前，需要考虑多方面的因素，包括患者是否有移植治疗的意愿。根据EBMT登记的数据显示，在接受allo-HSCT的MF患者中，82例为DIPSS低危组、248例为DIPSS中危-1组、186例为DIPSS中危-2组和551例DIPSS高危组，由此可见，DIPSS中危-1组占将近1/4，而低危组约占8%。
1.4
RR6模型
近期的一项研究显示，经ruxolitinib治疗6个月时脾脏体积缩小达35%（RSV35）是预后的重要标志之一，这与ruxolitinib（R）的应用剂量、是否输血（R）依赖统称为“RR6模型”。
1.5
脾大的影响、移植前关于脾大的治疗
脾脏增大是MF的标志之一，而巨脾与allo-HSCT预后不佳密切相关，这可能是因为巨脾会增加移植功能不良及移植失败的风险。一项注册研究显示，接受allo-HSCT时MF患者脾脏体积增大（肋缘下超过15cm）与更差的OS相关，这些患者的非复发死亡率（NRM）更高，而复发率并无差异。对于巨脾的MF患者，在接受allo-HSCT前有如下管理措施：①JAK2抑制剂治疗 ②脾切除治疗 ③脾区照射治疗。
首先，JAK2抑制剂目前是MF的标准治疗，可使得50%以上MF患者的脾脏体积缩小，对于ruxolitinib难治的患者，可选择fedratinib治疗，研究报道其可使患者的SVR35达到68%，并且86%的患者能维持长期的疗效。其次，较之于ruxolitinib单药而言，selinexor+ruxolitinib、pelabresib+ruxolitinib或 navitoclax+ruxolitinib均能进一步提升SVR35，并且在某些患者中能降低骨髓纤维化。再者，脾切除术是allo-HSCT前降低脾脏体积的第二种治疗选择，在大部分患者中是可行的，但也会带来一些并发症，尤其是血栓形成，脾切除术后血象恢复相对更快，但复发率却也相对更高，无生存优势。最后，脾区照射治疗亦可缩小脾脏体积，也无脾切除术中明显的血管性并发症，初步的研究表明其具有较好的应用前景。
1.6
预处理方案
最常见的预处理方案为氟达拉滨+烷化剂（白消安、马法兰或噻替派中的一种），其中氟达拉滨剂量为120~1800 mg/m2。一项前瞻性随机研究比较了氟达拉滨+白消安 vs. 氟达拉滨+噻替派的疗效差异，结果显示：两组方案的NRM（非复发死亡率）、复发率及生存情况并无明显差异，然而移植后第100天时的混合嵌合的发生率在氟达拉滨+白消安组中明显高于氟达拉滨+噻替派组，为77% vs. 32（P=0.005），3年复发率均比较高，分别为36%和24%。近期有一项研究报道了110例MF患者接受氟达拉滨+马法兰预处理治疗的疗效，结果显示，中位随访64个月，5年OS为65%。值得注意的是，有研究表明，两种烷化剂的联合应用可提升移植后前几个月的完全嵌合状态的患者比例，并且可显著降低复发率。在一项研究中显示：①氟达拉滨+白消安+噻替派（TBF）能使87%达到完全供者嵌合，而氟达拉滨+白消安、氟达拉滨+噻替派或氟达拉滨+马法兰均只有45%，5年复发率分别为9%（氟达拉滨+白消安+噻替派）vs 43%（上述两药联合方案）。②5年无病生存率（DFS）分别为63% vs 43%，NRM两组基本相当。
1.7
预估移植治疗的生存结局
近期，我们报道了应用MIPSS70预估allo-HSCT治疗后MF患者的生存结局，结果表明：较之于高危MF患者，中危患者能获得更好的OS（P=0.039）。同样，MIPSS70+2.0也预测中危组生存优于高危组（HR=0.29），而极高危组患者的生存劣于高危（HR=5.05）。
针对接受allo-HSCT治疗MF患者的临床分子特征，设计了一种风险评分：低危（评分0-2）、中危（评分3-4）、高危（评分5）和极高危（评分>5)，其对应的5年OS分别为83%、64%、37%和22%。最近，一项CIBMTR /EBMT联合研究，提出了一项简易、针对于MF患者的allo-HSCT预后评分，基于患者的年龄、贫血和供者类型：①年龄>50岁、匹配良好的无关供者分别得1分；②血红蛋白<10g/dL和不匹配的无关供者分别得2分。结果发现，低、中、高危患者的总生存（OS）、NRM和DFS均存在显著的差异。
1.8
干细胞来源及供者
根据CIBMTR/EBMT在近期提出的简易移植评分，全相合同胞供者移植（MSD）的生存要明显优于其他类型的供者类型，CIBMTR的一项纳入233例PMF患者的研究中显示，全相合同胞供者移植（MSD）、全相合无关供者移植（MUD）、不全相合无关供者移植（MMUD）的5年OS率分别为 56%、48%和34%。在另一项研究中也有类似的结果报道，MSD、MUD和mMUD的5年OS率分别为75%、63%和29%。对于没有合适的HLA匹配供者的MF患者而言，可评估单倍体移植（Haplo-HSCT）的可能性。目前而言，MSD仍是移植的最佳选择，其次是全相合无关供者（MUD），而对于不全相合无关供者移植（MMUD）和单倍体移植，应进行充分的移植物抗宿主病（GVHD）预防治疗，例如联合应用ATG和移植后环磷酰胺（PTCY）。至于干细胞来源，大部分研究中应用外周血干细胞（PBSC），目前尚无研究直接比较应用骨髓（BM）干细胞vs PBSC带来的生存结局差异。
1.9
GVHD预防治疗
GVHD的标准预防治疗是联合应用钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）+甲氨蝶呤（MTX）或西罗莫司（sirolimus），在CNI+MTX基础上可补充应用ATG，能降低急性和慢性GVHD的发生率。另一个治疗方面的变化是在CNI+MTX+ATG方案基础上，移植期应用ruxolitinib，能进一步降低疾病的炎症成分和自身反应性T细胞。在一项临床研究中观察了两种不同剂量ruxolitinib（5 mg和10 mg，2次/天）+他克莫司+西罗莫司进行GVHD预防治疗，在移植治疗后3~4级GVHD发生率为11%，中等/严重的慢性GVHD发生率为24%，该研究为三药联合，不同于德国的一项四药联合方案（ATG+CNI+MTX+ruxolitinib）。
事实上，PTCY（移植后环磷酰胺）联合CNI和吗替麦考酚酯（MMF）是目前应用最为广泛的GVHD预防治疗，起初是针对单倍体移植所设计的方案，最近也开始应用于HLA相合的移植中。PTCY为基础的预防治疗也更多地应用于HLA相合移植中，较之于单倍体移植，HLA相合移植的GVHD控制情况通常更好，尽管可能会牺牲一定的移植物抗白血病（GVL）效应，总体OS方面，两种移植基本相当。另外，在近期的一项研究中，应用减低剂量的PTCY治疗，取得了令人鼓舞的早期结果，非复发死亡率（NRM）为7%。
体外去T细胞是另一种可预防GVHD的方法：纪念斯隆·凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering）报道了一项非常有趣的研究结果，筛选CD34+细胞作为干细胞来源，随后给予白消安+马法兰+氟达拉滨预处理治疗，ATG预防排斥反应。结果显示，27例患者无任何移植失败，急性和慢性GVHD发生率均较低，3年生存率为88%。一定程度上而言，allo-HSCT成功与否取决于缓解GVHD的能力，且不丢失GVL效应。
1.10
急变和加速期MF
慢性期MF可进展为加速期MF，此时原始细胞比例达到10%~19%，进入加速期，此类患者的生存期缩短，并且增加了转变为急性髓系白血病（AML）的风险。较之于慢性期MF，应用减低强度预处理（RIC）+allo-HSCT能较好控制疾病。因此，若有供者来源，推荐接受allo-HSCT。对于急变期MF患者，在allo-HSCT前进行诱导治疗非常必要，以达到疾病的控制。诱导治疗方面，低甲基化药物（HMA）为基础的方案是治疗选择之一，另外，若患者能耐受强烈诱导化疗，则接受强烈化疗，然后进行移植治疗。数据显示，诱导治疗+allo-HSCT的客观缓解率（ORR）为39%~59%，3年OS为18%~33%。
1.11
造血重建（不良）与移植失败
MF患者在allo-HSCT后会导致血细胞减少，可以出现三种不同情况，致命性感染的风险也会增加。第一种，就是血象恢复的延迟，但最终患者会摆脱输血依赖。第二种，患者可能成为完全供者嵌合状态（full donor chimerism，FDC），粒细胞会初步恢复，但持续依赖于红细胞和血小板的输注，我们称这种状态为“植入功能不良（Poor graft function，PGF）”。第三种，也是最令人担忧的情况，则为植入失败（graft failure，GF），患者表现为无粒细胞的恢复，也没有任何供者嵌合的征象。在一项关于植入失败的研究中显示，MF患者接受移植后出现植入失败的概率与危险因素的数量相关，GF发生率分别为0%（无危险因素）、9%（1项危险因素者）及24%（2项危险因素者）。
GF的治疗方面，应根据供者嵌合的程度而定，若表现为仅有受者来源细胞，则植入完全失败，唯一的方法就是早期进行二次移植，在一项研究中应用单倍体移植作为二次移植，结果显示74%患者得到恢复，其中4例（4/19）为植入失败（GF）的MF患者。另外，在一项大型注册研究中，1/3的MF患者因植入失败（GF）而接受了二次移植，结果显示早期二次移植与较高的非复发死亡率（NRM）存在相关，达到了47%。另一方面，若患者持续为完全供者嵌合状态（FDC），则通过动员供者的CD34+细胞，无需预处理治疗，可挽救70%的患者。最后，对于完全供者嵌合状态（FDC）而言，另一种干预措施即为血小板生成素（TPO）模拟药物，研究数据显示，罗米司亭（romiplostin）或艾曲波帕（eltrombopag）应用能使50%的植入功能不良患者的血三系恢复。
1.12
移植后的疾病标记物
移植后的疾病反应评估不同于传统的治疗方法，移植的目标在于清除恶性克隆，allo-HSCT后，推荐监测MF驱动基因突变（JAK2，MPL或CALR）的微小残留病（MRD），外周血及骨髓血标本均可，这对于评估移植后复发风险具有重大价值。
1.13
移植后复发的治疗
EBMT的数据显示，近二十年来MF患者移植后复发率明显降低，这可能与移植前更多地应用ruxolitinib有关，能带来正面效应，尤其是在有治疗反应者当中。至于复发，我们首先应当辨别分子学复发和血液学复发，分子学复发是驱动基因突变的再现，血细胞计数及骨髓活检正常。而血液学复发则表现为分子学标记物阳性、血象异常或血细胞减少、脾脏增大和骨髓活检出现纤维化。在接受allo-HSCT治疗后会出现以下情况：
较多患者在allo-HSCT治疗后驱动基因突变消失和完全供者嵌合状态（FDC），此时可进入随访观察状态。
一部分患者在allo-HSCT后驱动基因清除非常缓慢±混合供者嵌合（MDC），若患者仍在接受免疫抑制治疗（IST），应停止IST，若IST停止后分子学标记物转阴和出现FDC，则也可进入随访观察。
③ 若患者驱动基因清除非常缓慢±混合供者嵌合（MDC）且并未IST治疗中，则推荐接受去甲基化药物（HMA）治疗或供者淋巴细胞输注（DLI），HMA通常应用地西他滨20 mg/m2（5天）或阿扎胞苷75 mg/m2（5天，28天为一周期），每月监测嵌合状态。如果嵌合情况在6个周期治疗后改善，则进入观察。DLI的剂量则应根据HLA匹配的程度，单倍体移植和无关供者移植的保守起始剂量为1×106 CD3/kg，若无GVHD出现，每21~28天可进行剂量增加，同样也是每个月监测嵌合情况，若转变为完全供者嵌合（FDC）及驱动基因突变阴性，则进入随访观察。如果仍未转变为FDC，则可考虑清淋治疗（通常为氟达拉滨+环磷酰胺，FLU-CY）±骨髓细胞清除（myeloablation），然后进行DLI。
④ 若上述方法均失败，患者血液学复发，二次移植是唯一可能的治愈方法，此时应综合考虑二次移植的优势、患者年龄及临床条件等因素。
MF患者allo-HSCT移植后治疗策略图
小结
尽管目前有几种JAK抑制剂可用于MF治疗，但仍不可达到治愈，而allo-HSCT是唯一可能治愈的方法。由于新移植治疗策略的出现，MF患者接受移植变得更安全（包括老年MF患者），因此早期考虑allo-HSCT是MF患者移植成功的关键。
参考文献：
Ali H, Bacigalupo A. 2024 update on allogeneic hematopoietic stem cell transplant for myelofibrosis: A review of current data and applications on risk stratification and management. Am J Hematol. 2024 Mar 7. doi: 10.1002/ajh.27274. Epub ahead of print. PMID: 38450790.