2024年3月23~24日，由中华医学会、中华医学会血液学分会主办，苏州大学附属第一医院协办的中华医学会第十五次实验诊断血液学学术会议暨第一次血液罕见病学术会议于江苏省苏州市顺利召开。国内外众多血液学专家学者以学术报告、专题讨论等形式，就血液系统疾病实验诊断领域以及血液罕见病的相关进展进行学术交流。会上，四川大学华西医院向兵教授带来了《JAK1抑制剂在外周T细胞淋巴瘤的应用》的精彩报告，本刊整理主要内容，以飨读者。

JAK激酶（Janus kinase，JAK）是一个细胞内有7个结构域的非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK-STAT信号通路传递细胞因子信号。JAK-STAT信号通路在多效性系统中起着关键作用，包括免疫反应的编程和功能应答，特别是T淋巴细胞极化，造血控制和炎症反应，脂肪合成和细胞生长。

随着对JAK抑制在肿瘤学领域的深入研究，有越来越多的证据表明，JAK突变及错意的JAK/STAT信号通路活化与多种恶性肿瘤发生、发展及抗药性有关。在JAK家族激酶中，JAK1已被证明是STAT3磷酸化和信号转导的主要驱动因素。而JAK1选择性抑制剂可以减少对造血通路的毒性，而继续保留高水平JAK1-STAT3信号通路的靶点覆盖率。
 

01

PTCL发病机制复杂，与JAK-STAT信号通路有密切关联

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的发病机制复杂，涉及多条信号通路、细胞遗传学突变以及表观遗传突变等的分子生物学异常。其中γc-JAK1/3-STAT3/5通路的异常持续激活与PTCL的发生、发展密切相关。（1）生理情况下，常见的γ链依赖的细胞因子（如 IL-2 /7/15）通过下游JAK1/JAK3 二聚化介导了T细胞的增殖和分化；（2）癌变状态下，JAK1/JAK3-STAT3/5异常信号促进T细胞的白血病和淋巴瘤形成。
 

选择性抑制JAK1-STAT通路是治疗PTCL潜在的高效且安全的方式。研究表明，几乎所有的T细胞恶性肿瘤都存在JAK-STAT通路异常。JAK1-STAT3通路是PTCL发病的重要通路，该通路的异常激活会导致淋巴细胞肿瘤的发生。JAK1抑制剂可选择性抑制JAK1/3-STAT3/5通路，而不抑制JAK2-STAT5通路，从而避免贫血、血小板减少和中性粒细胞减少等的发生。
 

多种机制影响了PTCL相关γc-JAK-STAT信号通路的异常持续激活，包括：（1）JAK/STAT信号通路失调控及基因突变。多项研究表明，PTCL中存在JAK/STAT通路相关基因变异，变异基因主要为JAK1、JAK3、STAT3、STAT5。（2）γ链依赖性细胞因子表达增加。在JAK-STAT通路基因突变之外，PTCL还存在选择性γ链依赖性细胞因子的表达增加，从而进一步增强了JAK-STAT信号转导。（3）JAK/STAT信号正负调节作用异常。
 

复发/难治性（R/R）PTCL预后差。2018 EHA前瞻性国际T细胞项目研究显示，一线治疗失败的PTCL患者中位总生存（OS）仅5.8个月。难治和复发的患者中位生存期分别为5个月和11个月，中位随访38个月，70%的患者死亡。已获准新药无法对各个亚型的R/R PTCL均有效，亟需更有效的药物。

02

高选择性JAK1抑制剂是PTCL治疗全新机制药物

由于JAK家族成员之间的结构很高同源性（48%），实现JAK亚型特异性是困难的。此外，即使尝试了特异性，考虑到JAK的广泛而复杂的作用和许多细胞因子受体的相互依赖性，由此产生的效果可以是多效性。

而新一代JAK1抑制剂Golidocitinib，因特殊的分子结构优势实现了JAK1的高选择性。Golidocitinib对JAK1的高选择性，能大幅提高治疗耐受性与有效性。（1）针对JAK1的高选择性抑制剂有效抑制PTCL的同时，也可减少因靶向其他家族成员引起的毒副作用，很大程度提高临床治疗安全性；（2）由于避免抑制JAK2带来的耐受性问题，Golidocitinib的治疗剂量可增加到150 mg/d，从而更好地发挥抗肿瘤作用。
 

03

全球多中心关键II期注册临床研究——JACKPOT8 PARTB数据

Golidocitinib全球多中心关键II期临床研究（JACKPOT8 PARTB）入选2023 ASH大会口头报告，并同步发表于《柳叶刀·肿瘤学》。研究共纳入104例初始治疗后复发或难治/耐药患者，关键入组标准包括：（1）既往必须接受过≥1线针对PTCL系统性治疗后复发或难治/不耐受；在CD30阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者中，先前的全身治疗应包括CD30靶向治疗；（2）组织病理确诊PTCL；（3）可评估疾病状态；（4）年龄≥18岁；（5）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS）≤2；（6）正常骨髓造血功能和器官功能。

给药方案：Golidocitinib 150 mg，每天口服1次，21天一个周期，持续治疗至疾病进展或不耐受。第3个周期D1，随后每3个周期评估1次，直至疾病进展或无法耐受或退出研究。主要研究终点：基于CT和2014年Lugano评估标准，独立审查委员会(IRC)确认的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括：完全缓解率（CRR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、至缓解时间（TTR）。

纳入分析的受试者须满足：至少接受了一剂Golidocitinib；经中心病理复核为PTCL；经IRC复核基线时至少有一个可测量病灶；如果满足以上条件，受试者没有接受任何基线后评估依然可被纳入疗效评估。共入组患者88例，其中既往接受过化疗治疗的占100%，且50%接受过HDAC抑制剂治疗。入组患者比例最大的为非特指型外周T细胞淋巴瘤（PTCL-NOS），其次为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和ALCL。患者基线特征见下表。
 

注：PTCL, NOS=外周T细胞淋巴瘤，非特指型；AITL=血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤；ALCL=间变性大细胞淋巴瘤；NK/TCL=NK/T细胞淋巴瘤；T-PLL=T幼淋巴细胞白血病
 

在可评估的88例患者中，Golidocitinib单药治疗R/R PTCL ORR高达44.3%，完全缓解（CR）率23.9%。70%的患者经过治疗后观察到目标病灶的肿瘤缩小。

Golidocitinib单药治疗各个亚型PTCL均获高缓解，其中33.3%的NK/TCL患者、25%的AITL以及28%的PTCL-NOS患者实现完全缓解。
 

Golidocitinib单药治疗R/R PTCL缓解持续时间长。截止随访至2023年8月31日，中位DOR 20.7个月（53.8%患者仍在持续缓解中），中位PFS为5.6个月，中位OS为19.4个月。
 

除JACKPOT8 II期研究外，有关Golidocitinib在PTCL领域的其他多项研究也正在进行中，包括：针对既往经过初始治疗后复发或难治/耐药的PTCL的III期研究、新诊断PTCL初始治疗后维持治疗的II期研究，以及既往经过初始治疗后复发或难治的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)研究等。相信随着这些研究结果的陆续公布，Golidocitinib将为PTCL患者带来更多获益。

参考文献：

[1]Klara Klein et al., Cancers (Basel). 2021 May 26;13(11):2611.

[2]Thomas A Waldmann and Jing Chen. Annu Rev Immunol. 2017 Apr 26;35:533-550.

[3]Kevin L. Winthrop. 2017 Nat Rev RHEUMATOLOGY, 13: 234-243.

[4]Angelina Seffens et al.Cancers (Basel) . 2019;11(11):1711.

[5]Fen Zhu et al. Cancers (Basel) . 2019;12(1):19.

[6]Bellei M et al. Haematologica 2018 Volume 103(7):1191-1197.

[7]Bertrand Coiffieretal.J Clin Oncol 30:631-636.

[8]Owen A.O’Connoretal.J Clin Oncol 33:2492-2499.

[9]Y.Shi et al.Annals of Oncology 26:1766–1771,2015.

[10]Owen A. O’Connoretal.JClinOncol29:1182-1189.

[11]Steven M.Horwitzetal.Blood.2014;123(20):3095-3100.

[12]Lancet Oncol.2024 Jan;25(1):117-125.

[13]Song YQ, et al. 2023 ASH abstract 305.

专家简介

向兵 教授
四川大学华西医院血液科副主任医师

成都市医学会血液专委会委员

中华医学会肿瘤专委会骨髓瘤学组委员

四川老年医学会血液专委会副主任委员

中国实验血液病专委会委员

承担四川省科技厅科技计划项目两项

专业主攻方向淋巴瘤和多发性骨髓瘤