欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会是血液领域最具影响力的国际学术盛会之一。2024年第50届EBMT年会（EBMT 2024）于4月14日-17日在英国格拉斯哥召开，汇集全球范围内近6000名血液病领域的专家学者，共同探讨造血干细胞移植和细胞治疗相关的前沿研究进展。本期，《肿瘤瞭望-血液时讯》特别邀请北京高博医院潘静主任点评急性淋巴细胞白血病领域的2篇研究。
 

研究一

经基因编辑的“通用”CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治性儿童B-ALL的长期随访数据：一项单中心研究

背景
 

基因编辑的异基因嵌合抗原受体（CAR）T细胞为自体CAR-T细胞提供了“通用”选择方案。大奥蒙德街医院（GOS）已经研究出了在早期人类应用中中断T细胞受体（TCRαβ）和CD52表达的编辑策略。这种编辑旨在同时防止HLA不匹配的供体T细胞介导的移植物抗宿主病（GVHD），并允许其在阿仑珠单抗存在的情况下持续存在。在2例B-ALL婴儿中使用TALEN编辑的CD19 CAR-T细胞的初步同情使用经验后，又有6例儿童作为UCAR19（NCT02808442）的Ⅰ期临床试验的一部分接受了治疗，另有7例儿童接受了CRISPR/Cas9基因编辑的TT52CD19 CAR-T细胞（NCT04557436）治疗。本研究调查了接受通用细胞治疗后达到缓解并被桥接到异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者的长期随访。
 

方法

本研究调查了2015年到2022年在GOS使用UCART19（1.1-4.6x106/kg）或TT52CAR19（0.8-2.0x106/kg）CD19 CAR-T细胞治疗的儿童患者（年龄0.8-16岁）的结果。收集的信息包括总体生存率（OS）和无病生存率（DFS）、移植物抗宿主病（GVHD）、嵌合体、检测到的载体拷贝数和免疫重建情况。研究在12/15例儿童中使用了GOS强化的淋巴细胞减少（ALD）方案，包括（总剂量）氟达拉滨150 mg/m2、环磷酰胺120 mg/kg和阿仑珠单抗1 mg/kg。

结果

总体而言，11/15例患者（73%）在细胞治疗后28天骨髓流式细胞术未检测到疾病时达到完全缓解（CR/CRi），其中8/15例（53%）通过聚合酶链式反应（PCR）也确认为MRD阴性（MRD<10-4）。在接下来的四周内进行了allo-HSCT，大多数（64%）接受了含有ATG和低剂量（2-4 Gy）全脑照射（TBI）的减低强度预处理（RIC）方案。11例移植患者中有7例是第二次移植，其中6例次使用了之前的供体。

在以PCR MRD<10-4接受移植的儿童中，有7/8例（88%）获得了持续的分子缓解。尽管有1例患者在缓解中因移植后并发症死亡，但6例患者维持了持续缓解，占总体生存的40%（6/15）。OS和DFS如图1所示。所有存活的受试者在干细胞移植（SCT）后12个月内均表现出正常的免疫恢复（CD4-T细胞> 300/mm3），接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的患者停止了替代治疗。在制备性调节和同种异体干细胞移植 （allo-SCT）后，所有患者均未持续存在allo-CAR-T细胞。

结论

在单一中心接受基因编辑的异基因CD19 CAR-T细胞治疗的儿童的长期随访数据显示，在分子（PCR）MRD缓解时接受移植的患者获得了持续缓解。尽管接受了包括CARs、双特异性T细胞诱导剂（BiTEs）和既往移植在内的多线治疗，但我们中心的总体生存率与更广泛的自体CAR19治疗环境相当。值得注意的是，所有存活的受试者在CD19 CAR-T细胞之前都接受了强化的淋巴细胞减少，这突显了解决宿主介导的异基因细胞障碍以实现深入和快速的白血病清除的重要性。随后的RIC移植成功与供体来源的重建巩固一致，而非额外的抗白血病化疗效果。
 

点 评

会议的摘要的内容是关于一项英国的单中心使用通用的CD19 CAR-T治疗难治/复发性儿童B-ALL的长期随访的数据，纳入15例B急淋儿童患者，包含了2015年到2022年两项临床试验的回顾性数据，一项是关于TALEN的基因编辑技术的CD19的通用型CAR-T，另一项是关于CRISPR/Cas9基因编辑的CD19的通用型的CAR-T。我们可以看到，年龄最小的白血病患者是8个月，最大的是16岁，使用氟达拉滨、环磷酰胺、阿仑珠单抗这样的预处理方式，12例患者的预处理方式都是以这三种药为基础的。从整体的结果来看，我们可以看到在细胞治疗后一个月左右73%的患者达到了完全缓解，其中有53%的患者为MRD阴性。这个数据与早期报道的一项美国的长期的通用型CD19 CAR-T的数据相似，4周后以减低强度的预处理方式接受了异基因移植，包含了低剂量的TBI，这点很有意思，因为对于B急淋患者，移植TBI可以降低疾病的复发。有1例患者死于移植并发症，这例患者死亡的时候是没有复发的，另外6例患者都是持续缓解，占总体生存的40%，总体生存率和无病生存率在30%-40%，整体预后还是不错的。对于其他生存质量的指标，比如免疫恢复、是否需要再持续静脉注射免疫球蛋白，没有任何1例患者在移植后是检测到了通用型的CAR-T的，所有患者都在移植后12个月左右表现出包含B系和T系在内的免疫恢复，因此也就不再需要持续静脉注射免疫球蛋白了。

从这项研究的结论来看研究的意义，有些患者无法进行自体的CD19 CAR-T治疗，此时通用型CD19 CAR-T就给这类患者提供了很好的选择方案。这项研究包含2例白血病婴儿患者，这类年龄很小、无法采集的患者也是通用型CD19 CAR-T的适应人群。通用型CD19 CAR-T的缓解率不如自体的CD19 CAR-T缓解率高，所以后续的移植是为提高患者整体预后必须桥接的一步。

原文链接：https://ebmt2024.abstractserver.com/program/#/details/presentations/834

研究二

儿童急性淋巴细胞白血病在CAR-T细胞治疗的移植后复发：一项西班牙造血干细胞移植和细胞治疗学会（GETH-TC）儿科委员会的多中心分析

背景

在急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的复发仍然是移植失败的主要原因。治疗方法从姑息治疗、挽救化疗及二次移植，发展到目前基于免疫治疗和CAR-T细胞治疗的现状。本研究分析了西班牙造血干细胞移植学会（GETH）儿科委员会的10家西班牙医院中，儿童ALL患者HSCT后的复发情况。
 

方法
 

本回顾性研究纳入自2013年至2021年间，接受allo-HSCT后复发的73例儿童ALL患者（38例男童，35例女童），中位年龄为7岁（范围1-21岁）。ALL表型为B系的有54例（74%），T系的有17例（23%），混合表型的有2例（3%）。移植时疾病阶段为首次完全缓解（CR）的有12例（16%），第二次CR的有53例（73%），超过第二次CR的有8例（11%）。所有患者均处于血液学缓解状态，但在首次allo-HSCT时有21例（29%）为MRD阳性。供体为匹配的同胞供体（MSD）的有24例（32%），非匹配的无关供体（MUD）有20例（27%），半相合供体有27例（37%），脐带血单位（CBU）有2例（4%）。62例患者（85%）接受了清髓性预处理，17例患者（24%）接受了基于全脑照射（TBI）的预处理。11例患者（15%）发展为慢性移植物抗宿主病（GvHD）。

结果

移植后复发的中位时间为7个月（范围1-59个月）。30例患者接受了CAR-T细胞治疗（10例患者在化疗后接受，3例患者在单克隆抗体治疗后接受）。在接受CAR-T治疗的患者中，27例（90%）达到MRD阴性的完全缓解（CR），2例因细胞因子释放综合征死亡，1例未达到CR。在27例达到CR的患者中，有11例在CAR-T细胞治疗后复发（复发CI：39±11%）。30例中有18例存活且处于CR状态（无疾病进展生存率[DFS]：52±13%）。在移植后6个月前复发的患者中，无疾病进展生存率较6个月后复发的患者差（15±6% vs. 48±6%，P=0.0001）。

共有19例患者进行了第二次allo-HSCT（17例接受了与第一次移植不同的供体）。2例患者在CAR-T细胞治疗后接受了HSCT。供体类型为MUD 8例（42%），半同型相合10例（53%），1例CBU（5%）。3例患者死于移植相关死亡（TRM的累积发生率：25±14%）（如图A所示）。12例患者复发（复发的累积发生率：65±11%），其中2例通过CAR-T细胞治疗得到挽救。与移植后6个月前复发的患者相比，6个月后复发的患者的DFS更差（15±6% vs. 48±6%，P=0.0001）。共19例患者接受了第二次allo-HSCT（17例使用了与第一次移植不同的供体）。2例在CAR-T细胞治疗后接受了HSCT。供体为MUD的有8例（42%），半相合供体有10例（53%），脐带血单位（CBU）有1例（5%）。3例患者死于治疗相关死亡率（TRM CI：25±14%）。12例患者复发（复发CI：65±11%），其中2例因CAR-T细胞治疗被挽救。19例患者中有8例在第二次移植后存活且处于CR状态（DFS：38±12%）（如图B所示）。首次移植后6个月内复发的患者无一例在第二次移植中存活。

15例患者接受了化疗，但在接受巩固治疗前病情进展。9例患者仅接受了姑息治疗。中位随访时间为4年（范围1-8年），73例患者中有28例存活，其中24例处于CR状态，这意味着DFS为21±6%。

结论

目前移植后超过6个月复发的患者有真正的机会通过免疫治疗或第二次移植获得挽救。研究结果还表明，异基因移植后复发的ALL患者的治疗正在向细胞治疗和免疫治疗而非第二次allo-HSCT发展。

点 评

这篇摘要的内容是2013年到2021年间一项关于10家西班牙医院中的急性淋巴细胞白血病儿童和青年患者移植后复发的多中心、回顾性研究，展现了患者在接受第一次移植后复发的后续治疗选择和预后的情况。在这移植后复发的73例儿童中，中位年龄是7岁，年龄最大的是21岁，最小的是1岁。我们可以回顾性地看到移植后复发的患者在新的免疫治疗时代生存是否可以得到提高，患者移植后复发的中位时间在7个月左右，中位时间最短的是移植后复发的一个月，最长的是59个月，73例患者有30例选择了CAR-T细胞治疗。接受CAR-T细胞治疗后，90%的患者达到MRD阴性的完全缓解，一部分患者选择二次移植，一部分患者没有选择二次移植。没有接受二次移植的27例患者中有11例出现了CAR-T后的复发，复发率在39%左右，MRD阴性患者占52%。从生存曲线来看，B急淋移植后复发患者的长期生存数据比既往要好很多。选择二次移植的19例患者的无病生存率在38%左右，生存情况不如接受CAR-T治疗的患者。
 

将此摘要与我们自己临床的一些经验结合，不难看出较明显的统计学上的差异，即更容易在移植后复发之后接受CAR-T治疗或二次移植后再次复发的患者，其生存率可能会更差。因此，移植后复发的患者的缓解率很高的可能性很大，CAR-T细胞治疗对于这类患者来说是一个非常好的选择。目前在中国,特别是我们中心（高博医学[血液病]北京研究中心北京高博博仁医院），B急淋日后复发的治疗方案首选的是CAR-T细胞治疗，因为CAR-T的缓解率非常高。我们中心几项5年的系列的Ⅰ期和Ⅱ期研究发现，在单靶点中确实有40%-50%的患者会出现复发，但如果联合CAR-T治疗、（或其他中心的）CD19和CD22的多靶点血管回输，确实能提高移植后患者的长期的无病生存率。通过回顾性数据看出，对于移植后复发CAR-T缓解的这类患者，尤其是儿童和青年，是否有必要进行二次移植，我们中心目前在开展一项前瞻性的队列研究，希望能在未来几年之后得到答案。

原文链接：https://ebmt2024.abstractserver.com/program/#/details/presentations/969