编者按：近年来，单倍体供者造血干细胞移植在恶性血液肿瘤中逐渐开展起来，极大地解决了既往移植供者短缺的问题。2024年4月14-17日，第50届欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）年会在英国第三大城市格拉斯哥隆重举行。在本届EBMT年会上，我国学者陆道培医院卢岳教授口头汇报了一项最新的临床研究成果。该项研究证实了在单倍体造血干细胞移植中，采用非直系供体在疗效及安全性方面均可以与直系供体相媲美。这也为临床上扩展单倍体移植供者的可选择范围提供了进一步的证据支持。本刊特邀请卢岳教授第一时间与广大同道分享此项研究的重要结果及其临床意义。

《血液时讯》:请您为我们介绍一下开展这项研究的背景，以及通过它我们希望解决哪些临床痛点？

卢岳教授：随着预处理方案的优化和改进，单倍体造血干细胞移植的数量在异基因造血干细胞中比例近几年在持续增加，本院移植供者类型单倍体占了70%，中国造血干细胞移植登记组近几年也是达到了60%以上。尽管目前单倍体供者多个可供选择，但是有些患者直系单倍体供者因为某些原因仍然不可及，这时非直系供者作为一个可替代选择被考虑。然而，非直系供者在安全性和有效性（包括干细胞植入率、GVHD发生率，NRM以及最终OS、LFS、GRFS等），以及患者是否能最终受益等方面仍然值得进一步探索。

目前，非直系单倍体移植的研究比较少，已发表的有3个病例对照研究。这类研究可以通过控制观测到的协变量的差异，以减少比较中的偏误，最终得出的结论更加可靠。最早的一项研究来自北京大学人民医院2014年在BMT杂志上发表的文章，研究者在北京方案体系下对比了非直系供者（NFD，n=30）和直系供者（FD，n=120）单倍体移植，结果提示NFD组血小板植入延长（18天 vs. 15天，P=0.027），增高的II–IV级 aGVHD（27.6% vs. 39.4%，P=0.058）和2年广泛型cGVHD （36.7% vs. 20.2%，P=0.03）,2年的复发率（26.7% vs. 14.8%，P=0.17），3年OS率（56.7% vs. 70.4%，P=0.224和3年LFS率（50.0% vs. 65.4%，P=0.103 ）均无统计学差异。该项研究结果表明，NFD单倍体移植可以作为恶性血液系统疾病一个安全有效的治疗，可以作为FD不可及的情况下的一个替代治疗方案。

之后在2018年，由浙江大学第一附属医院牵头的一项多中心回顾性研究，比较了在低剂量的ATG/G-CSF+PBSC的体系下，NFD（33例）和FD（66例）单倍体移植的结果。研究显示，所有患者粒细胞和血小板均顺利植入，100天aGVHD累积发生率，2年累积复发率/cGVHD/NRM、2年OS率和GRFS率在两组之间均无统计学差异。多因素分析提示：供者类型（NFD vs. FD）对于OS、PFS、GRFS、CIR、II–IV级aGVHD或者中到重度 cGVHD均无影响；供者年龄（每增加10岁）与增高的II–IV级aGVHD（HR=1.64，P=0.03）、中到重度cGVHD（HR=1.92，P=0.01）和较低的GRFS（HR=1.40，P=0.02）有相关性；低水平的供受者HLA相合程度与增高的中到重度cGVHD（HR=4.07，P=0.02）密切相关，疾病状态处于CR者具有更好的OS（HR=0.21，P=0.01）和PFS（HR=0.3，P=0.03）。综上，该项研究表明当FD供者无法用于单倍体造血干细胞移植时，NFD供者是可行的替代方案。
 

最后一项研究来自2023年EBMT大会上报道的一项最大病例数对照研究。研究纳入18岁以上急性白血病CR状态进行第一次单倍体移植的患者（NFD组154例；FD组2549例），采用精确匹配与倾向得分匹配统计学方法进行1:3匹配，最终123例NFD和324例FD纳入研究。NFD和FD队列的患者中位年龄为35.6岁和37.2岁，均取得95%以上的植入率，两组比较结果显示，2年复发率和NRM，2年OS率、LFS率和GRFS率，180天II‑IV、III‑IV级acute GVHD，以及慢性局限性和广泛型cGVHD均达到相似的结果。该结论进一步证实了对于急性白血病患者的单倍体移植，当没有FD供者时，NFD相关供者可以进行等效替代。

《血液时讯》:请为我们介绍一下在本届EBMT大会上您汇报的这项研究的主要设计和研究结果？
 

卢岳教授：同样是病例对照研究，我们的研究纳入了4583例恶性血液系统疾病患者，其中NFD（n=90）和FD（n=4493），原发疾病主要包括：AML（n=2249）、ALL（n=1983）、MDS（n=241）和MPAL（n=154）。在两组患者之间进行1:2匹配，移植前常见的已知影响预后因素参数均无差异（比如供/患者年龄，性别，原发疾病，疾病危险分层，移植前疾病缓解状态，移植时间），从而减少了对两组比较的偏误。最终，我们在匹配后的86例NFD和172例FD中进行了对比分析。此外，是在本中心ATG/G-CSF动员下的BM+PBSC+第三方UCB单倍体移植体系下比较了两组的差异。

研究结果显示，在NFD和FD两组中，所有患者均达到了粒细胞植入，100天内血小板植入率分别为95.3%（95%CI：91.1%-99.9%）和98.2%（95%CI：96.2%-100%），P=0.200。中位随访时间分别为NFD组36（11-102）个月，FD组36（11-128）个月。累积复发率（CIR）和非复发死亡率（NRM）相似，3年CIR分别为15.8%（95%CI：10.2%-20.4%）和10.9%（95%CI：8.2%-13.6%），P=0.659；非复发死亡率（NRM）分别为28.1%（95%CI：23.1%-33.1%）和19.6%（95%CI：16.2%-23.0%），P=0.072。总生存率（OS）和无白血病生存率（LFS），无GVHD/复发生存率（GRFS）也无显著差异，3年OS率分别为63.3%（95%CI：58.0%-68.6%）和71.5%（95%CI：67.8%-75.2%），P=0.112；LFS分别为63.3%（95%CI：58.0%-68.6%）和71.5%（95%CI：67.8%-75.2%），P=0.112；GRFS分别为56.9%（95%CI：50.9%-62.9%）和57.2%（95%CI：52.5%-61.9%），P=0.386。
 

在NFD和FD两组，急性GVHD发生率分别为：II-IV级急性GVHD分别为35.2%（95%CI：29.9%-40.3%）和28.5%（95%CI：25.1%-31.9%），P=0.433，III-IV级急性GVHD分别为16.3%（95%CI：12%-20.6%）和12.8%（95%CI：10.1%-15.5%），P=0.672，100天CIR方面无差异。在cGVHD发生率中，在NFD和FD组分别为39.3%（95%CI：32.6%-34.0%）和29.1%（95%CI：25.2%-34.0%），P=0.290；中重度cGVHD发生率分别为36.0%（95%CI：29.3%-42.7%）和23.5%（95%CI：19.0%-27.2%），P=0.147，两组3年CIR无差异。
 

多因素分析表明，供体类型（NFD与FD）对OS、LFS、GRFS、CIR、NRM、II-IV级急性GVHD或中重度cGVHD均无影响。

《血液时讯》：请您谈谈该研究成果将为我们的临床工作带来哪些指导意义？

卢岳教授：我们的这项研究首先扩展了单倍体移植供者的可选择范围，证实了在部分没有直系供者可用的患者中采用非直系供者单倍体移植，是安全可行有效的。一般来说，单倍体供者直系亲属包括：父母、子女、半相合同胞，非直系供者有：姑姑、叔叔、伯伯、舅舅、姨妈，堂表兄弟姐妹、侄子、侄女、外甥女、外甥，以及第三代孙子辈。单倍体直系供者通常选择的顺序是DSA阴性情况下，首选年轻的、男性和非遗传性母体抗原不匹配的供体，供者选择的前三位为子女、同胞和父亲，通常母亲是最后的选择（有较高的GVHD和NRM风险）。此外，供者年龄、性别对于预后也是重要影响因素。我们也在思考对于一些患者，在缺乏最优直系供者的情况下，是否可以考虑把旁系供者纳入进来，比如年轻的旁系是否优于年龄较大的母亲甚至父亲作为供者。
 

其次，目前老年患者进行移植的需求越来越多。既往的患者年龄不大于55岁，现在很多中心做到了70岁以上。对于这类型的老年患者，他们的同胞供者都已经处于高龄状态或者已经去世，子女也是50岁左右。这种情况下，年轻的第三代孙辈是否优于二代年龄大的子女，这也是值得我们去进一步探索的问题。

最后，在目前的体系下，如何进一步优化GVHD预防方案，最大可能地去降低aGVHD和cGVHD的发生率，从而提高LFS和GRFS，这也是未来有待深入研究的方向。

《血液时讯》：请您分享一下参加本届2024 EBMT年会的感想和收获？以及接下来的研究计划？

卢岳教授：我们的这项研究证实了在直系供者不可及的情况下，非直系作为替代供者是等效、安全的。下一步，我们想去证实在众多可选择的直系与非直系供者中，结合供者年龄、性别等影响因素，如何做到供者选择的最优化、精准化。例如前面谈到的在某些患者中，年轻的旁系是否优于年老的母亲供者或者父系供者；其次旁系半相合供者选择顺序，包括辈份、性别、年龄、血型以及HLA配型相合程度等优先次序。

总而言之，目前有关非直系单倍体移植的研究并不太多，目前仍处于回顾性研究阶段，还没有前瞻性研究。希望未来能够进行前瞻性、更好设计的研究，进一步探索单倍体供者（包含非直系）的最优选择。

专家简介

卢岳 教授

河北燕达陆道培医院移植科主任医师（副院长级）

北京血液学分会理事

中华医学会血液学分会造血干细胞移植应用组成员

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会委员

2016年10月赴美国西雅图Fred Hutchinson骨髓移植中心进修临床

截止至2023年底，已经累计完成异基因造血干细胞移植例数1500余例

在Frontiers in immunology、British journal of haematology、Bone marrow transplantation、Bilology of Blood Marrow Transplantation等杂志上发表SCI 10余篇