编者按：2024年4月14日至17日，第50届欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）年会，在英国名城格拉斯哥隆重举行。今年恰逢EBMT成立五十周年，本届盛会汇集了造血干细胞移植领域的领军人物，以及来自全球6000余位血液学专家、同道，共同回顾人们在过去50年中在血液和骨髓移植领域取得的非凡成就，并就未来的患者管理进行了前瞻性探索。会上，我国浙江大学医学院附属第一医院黄河教授分享了近年来他们在新型细胞免疫治疗的探索中取得的多项成果，引人瞩目。本刊特邀请黄河教授针对细胞免疫治疗领域的创新研究进行了深度访谈。现将内容整理成文，以飨读者。
共襄盛举，CAR-T细胞免疫治疗成为本届大会最重要的议题之一
黄河教授：今年恰逢EBMT成立五十周年，本届年会也是造血干细胞移植领域的一次盛会。我们共同见证了全球血液学、造血干细胞移植发展历程中的又一个里程碑。在这次大会上，造血干细胞移植和细胞免疫治疗成为最重要的两个议题。
在过去的十年里，细胞免疫治疗取得了非常快速的进步。从靶向CD19的 CAR-T到靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T，再到其他新靶点的CAR-T，CAR-T细胞疗法在血液领域包括淋巴瘤、骨髓瘤、白血病的治疗都取得了长足的进步。
截至目前，全球实现商业化的CAR-T细胞产品共有11个，分别在美国和中国。其中我国有6款CAR-T细胞产品上市，涉及的靶点包括CD19和BCMA，适用疾病的范围包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇淋巴瘤（NHL）。截至目前，CAR-T细胞疗法在这些疾病领域均取得了突破性的疗效，获得了很好的应用前景。
然而，目前我们仍面临着诸多挑战。正如本届EBMT大会特别设立的“全球CAR-T细胞疗法研讨会”上我们提出的，目前在淋巴瘤的治疗中，CAR-T细胞治疗的完全缓解率大约是50%；在急性淋巴细胞白血病中，大约60%的患者可能会出现复发。如何来克服这些问题是我们面临的一个严峻的挑战，这可能需要功能更强大的CAR-T细胞。鉴于此，我们团队进行了创新型细胞免疫治疗的探索，我在今年的“全球CAR-T细胞疗法研讨会”进行了专题汇报。
增强型CAR-T细胞免疫治疗的探索
黄河教授：近几年，我们团队在创新型细胞免疫治疗领域做了一系列的工作，包括从最初的从单靶点CAR-T到双靶点CAR-T，再到其他新靶点的CAR-T。2022年，我们在国际顶级学术期刊Nature杂志上发表了一项研究，研发出一种靶向CD19的非病毒PD-1定点整合CAR-T疗法。我们利用该款新型CAR-T细胞在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）的临床研究中，患者的完全缓解率达87.5%，客观缓解率为100%，患者的无瘤生存期最长已超过2年。这项研究也体现了中国学者在CAR-T细胞疗法研发及临床转化应用领域已处于国际领先地位。
随后，我们在2023年，我们又在EClinicalMedicine杂志（影响因子：14.49）上发表了一项队列扩展研究。这项单臂I期剂量升级临床试验进一步评估了非病毒PD-1定点整合CAR-T在r/r B-NHL成人患者中的疗效和安全性。结果表明，患者的完全缓解率达到80%，这是在r/r B-NHL的治疗上一个非常大的进步。
同时，我们团队还进行了一项更前沿的探索工作，已发表在国际代谢领域顶尖杂志Cell Metabolism杂志（影响因子：27.287），即通过免疫代谢调节途径来增强CAR-T的功能。我们通过机制研究发现，异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）通过戊糖磷酸盐途径可以抑制葡萄糖利用，阻碍了CAR-T细胞的代谢适应性，尤其是在营养受限的条件下。同时，IDH2可限制细胞质乙酰辅酶A水平，阻碍了记忆细胞形成的组蛋白乙酰化。在此基础上，我们在临床前模型中发现IDH2抑制剂enasidenib可以增强记忆CAR-T细胞的形成，并维持体内抗白血病细胞毒性，从而提高CAR-T细胞治疗的疗效。
除此之外，我们目前正在进行的一项临床研究，旨在通过自分泌IL10使CAR-T细胞在肿瘤微环境中维持线粒体结构和功能完整性，并以线粒体丙酮酸转运体（mitochondrial pyruvate carrier, MPC）依赖的方式增强氧化磷酸化代谢，促进CAR-T细胞的增殖和效应功能。截至目前，这项工作已经显示出非常好的疗效，在淋巴瘤患者中的完全缓解率达到了百分之百，同时在ALL患者中也取得很好的疗效。
CAR-NK细胞——细胞疗法的下一个迎风口？
黄河教授：目前通用型细胞疗法的研发策略方向之一，即将“底盘细胞”从T细胞转为NK细胞。由于自体的NK细胞体内持久性和扩增潜力有限，我们现在正在探索通过CAR-诱导性多能干细胞（iPSCs）定向分化为CAR-NK细胞。在这过程中，如何定向诱导分化抗肿瘤细胞是一个非常巨大的挑战，因为从iPSCs到CAR-iPSCs，再到分化到CAR-NK细胞，在这个过程中要保持它的功能，又要解决NK细胞体内持久性和扩增能力有限的问题。因此，我们也正在不断地进行基因的编辑和修正，以达到理想的临床疗效。
目前，我们的临床研究正在进行当中。总体来看，iPSCs定向诱导分化的CAR-NK细胞疗法有望实现CAR-T细胞的低成本、现成品供应，但是相关研究仍处于早期阶段，其安全性和有效性有待进一步的研究加以证实。我们还有很长的路要走。
总结与展望
黄河教授：本届EBMT年会聚焦了细胞免疫治疗和造血干细胞移植领域的前沿技术和最新临床研究进展。我们非常兴奋地看到新技术的应用越来越普及和广泛。在目前生命科学技术不断发展的前提下，细胞免疫治疗和造血干细胞移植领域也必将涌现出一大批新的技术体系、新的细胞治疗产品，例如不同靶点的CAR-T细胞、未来通用型的CAR-NK细胞等等。除此之外，细胞免疫治疗和造血干细胞移植的紧密结合也是一个充满机遇的方向。希望通过这些新技术的不断融合和发展，能够为临床提供更好的治疗方案，为广大患者提供更好的医疗服务。