编者按：慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者由于体液和细胞免疫受损而易感染。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在CLL治疗中至关重要。近期有研究报告显示，接受BTKi治疗的患者中侵袭性真菌病（IFDs）的发病率（0.5%～12.1%）有所增加，尤其是中枢神经系统感染。2024年4月14日-17日，第50届欧洲血液和骨髓移植学会年会（EBMT2024）于英国格拉斯哥隆重召开。会上，比利时鲁汶大学的一项回顾性研究显示，在接受BTKi治疗的CLL患者中，IFDs的发病率为4.6%，且IFDs主要出现在有并发风险因素的情况下。研究者表示该研究数据不支持在接受BTKi治疗的CLL患者中常规使用抗真菌预防治疗。本刊特邀请中山大学附属肿瘤医院梁洋教授针对该项研究进行了精彩述评。
 

研究方法

本研究回顾性分析了2013年1月至2023年7月期间在鲁汶大学医院接受BTKi治疗的CLL患者的病历。

研究结果

共识别出175例患者（诊断时的中位年龄为64岁），其中16/175（9.1%，NA=8）和11/175（6.3%，NA =8）分别呈现高风险Rai或Binet评分。队列中有45例（44.6%，NA=56）患者IgVH状态未突变，43例（24.6%，NA=21）患者存在17p/TP53的缺失/突变。整个队列的平均随访时间为117个月，32%的患者死亡。6例（3.4%）患者接受了造血干细胞移植（HSCT）。三分之一的患者（61/175，34.8%）患有低丙种球蛋白血症，需要接受IVIG治疗。六分之一的患者（26/175，14.8%）患有糖尿病，十分之一的患者（20/175，11.4%）患有其他肺部疾病。

BTKi在CLL患者诊断后平均82个月（范围0-252个月），平均接受过一种既往治疗线（范围0-5次）之后开始使用。半数患者（49.7%）将BTKi作为一线治疗开始使用。其中近半数（49.4%）的患者直到最后一次随访时仍继续使用BTKi。

在接受BTKi治疗的175例患者中，有6例患者（3.4%）在开始BTKi治疗前已从IFDs中恢复，4例患者（2.3%）在接受BTKi治疗期间接受了甲氧苄啶/磺胺甲恶唑（TPM/SMX）预防治疗。有8例（4.6%）正在接受或既往接受BTKi治疗的患者诊断出IFDs，其中1例患者首次诊断出卡氏肺囊虫肺炎（PCP），14个月后又诊断出侵袭性曲霉病（IA）。这些患者均未接受HSCT和抗真菌预防治疗。肺部是唯一的感染部位，分离的主要病原体是曲霉菌（77.8%），其余病原体是克柔念珠菌和肺炎囊虫。7/9（77.8%）的真菌感染发生在开始使用BTKi后平均751天（范围46-2053天）。2例发生在停用BTKi后平均426天（2例患者均在接受Venetoclax的积极治疗）。常见的并发风险因素包括：中性粒细胞减少症（22.2%）、皮质类固醇使用（66.7%）、近12个月内的化疗-免疫治疗（33.3%）、重症疾病（66.7%）和重症病毒性肺炎（33.3%）。值得注意的是，1例患者在没有其他风险因素的情况下，仅因患有CLL和正在使用Ibrutinib治疗，被诊断为可能的IFDs。

研究结论

本单中心回顾性研究显示，在接受BTKi治疗的CLL患者中，IFDs的发病率为4.6%。有趣的是，仅观察到肺部感染，没有发现任何中枢神经系统感染的病例。IFDs主要出现在有并发风险因素的情况下。研究数据不支持在接受BTKi治疗的CLL患者中常规使用抗真菌预防治疗。

梁洋教授点评

CLL作为B细胞恶性增殖型肿瘤，会带来机体免疫系统特别是体液免疫的缺陷，造成患者对于各种感染病原的易感性增加，随着BTKi的应用，在治疗期间特别是早期，在机体免疫功能未恢复的状态下，会有进一步加重感染的风险。IFDs做为血液科免疫缺陷患者常见的感染性疾病病种，有可能会在CLL患者接受BTKi治疗后增加发生率。然而，针对该类患者人群是否需要常规性抗真菌预防，需要严格的RCT研究进行证实。如果患者出现并发症，意味着很可能患者的免疫代谢状态有进一步受损，BTKi的使用会在短期内进一步增加IFDs患病率。由于IFDs属于严重感染，有一定的致死率，故对于CLL患者等淋巴系统肿瘤的治疗中，一定要注意真菌感染的防范，做好支持和护理治疗，可以让治疗成功率得到提升，提高CLL远期的生存率和生活质量，减少并发症发生率和死亡率。

原文链接：https://ebmt2024.abstractserver.com/program/#/details/presentations/1171