编者按：春回大地，万象更新。2024 年3月22～23日，第十届苏州淋巴瘤会议在古城姑苏顺利召开。国内外淋巴瘤领域的权威专家齐聚一堂，就临床诊疗中的热点与难点问题进行深入研讨。同时，还关注学科协作、淋巴瘤诊疗进展以及精准治疗等领域的新方向和新机遇。会上，苏州大学附属第一医院黄海雯教授带来了题为“CAR-T失败后的治疗策略”的精彩报告。会后，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀黄海雯教授围绕该话题做进一步分享。
规避风险因素，提高CAR-T细胞治疗疗效
《肿瘤瞭望-血液时讯》：尽管CAR-T细胞疗法给B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗带来了革命性变化，但目前仍面临治疗失败的风险，请您谈谈CAR-T治疗失败的风险因素有哪些？
黄海雯教授：CAR-T细胞治疗因价格昂贵，其疗效备受关注。“CAR-T细胞治疗能否成功、成功的概率有多大、有哪些可能导致治疗失败的因素？”是所有患者接受CAR-T细胞治疗前都非常关心的问题。目前认为CAR-T细胞治疗失败的风险因素，应考虑这4个方面：
首先是肿瘤本身：如果治疗前肿瘤负荷非常高，那么CAR-T细胞治疗的作用是比较有限的，因此对于肿瘤负荷较高的患者，在接受CAR-T细胞治疗前，建议做桥接治疗，使肿瘤负荷尽可能降下来，从而有利于CAR-T细胞进一步发挥作用。对于侵袭性非常高、生长特别快的肿瘤，CAR-T细胞治疗是比较困难的。因为CAR-T细胞治疗是一种免疫治疗，而免疫治疗相对比较温和，要想通过这种比较温和的方式，将侵袭性非常高的疾病控制住难度是比较大的。这也是CAR-T细胞治疗在惰性淋巴瘤中的疗效远高于侵袭性淋巴瘤（包括弥漫大B细胞淋巴瘤）的一个重要原因。肿瘤细胞本身存在脱靶，CD19-CAR-T细胞是最常用的CAR-T细胞，而如果肿瘤细胞表面CD19抗原丢失，那么在这种情况下CAR-T细胞也不能发挥作用。因此，肿瘤本身的这些因素都会导致CAR-T细胞治疗失败。
其次是CAR-T细胞功能，截至目前CAR-T细胞还是需要采集患者自身的T细胞来进行制备，如果在采集之前患者接受过很多次化疗，那么患者本身的T细胞功能会受到很大影响，在这种情况下，制备出来的CAR-T细胞功能也会削弱，从而导致疗效降低。这也是为何现在提倡接受CAR-T细胞治疗的患者，应尽早提前采集T细胞并进行冻存，等需要的时候再利用这些细胞进行制备，避免多线治疗后T细胞功能下降，导致CAR-T细胞功能减弱，使失败风险增大。总之，针对这种情况，可以采取提前冻存T细胞的方式进行解决。
第三是肿瘤微环境，CAR-T细胞进入患者体内后，其作用的发挥与肿瘤微环境密切相关，如果肿瘤的微环境不利于CAR-T细胞发挥功能，那么CAR-T细胞的作用也会受到影响，进而导致治疗失败。目前临床上会使用来那度胺、PD-1单抗等，通过调节CAR-T细胞周围的肿瘤微环境，来提高CAR-T细胞的功能。
第四是CAR-T细胞制备的质量，CAR-T细胞有很多生产厂家，不同厂家的制备质量不同，包括共刺激分子的不同，也会影响到CAR-T细胞的功能。因此，CAR-T细胞治疗失败实际上是多因素导致的结果，在治疗前一定要充分考虑到这些可能影响CAR-T细胞疗效的因素，并在CAR-T细胞疗效前尽可能规避这些因素，从而提高CAR-T细胞的疗效。
根据中心特点，选择合适的挽救性治疗措施
《肿瘤瞭望-血液时讯》：本次会议上，您分享了CAR-T失败后的治疗策略，可否请您具体谈谈在CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤失败后，有哪些挽救性措施？
黄海雯教授：针对CAR-T细胞治疗后出现疾病进展或治疗失败的情况，目前尚无标准治疗方法。临床常用的方法包括：（1）异基因造血干细胞移植，我们中心做异基因造血干细胞移植比较多，经验也非常丰富，对于CAR-T细胞治疗失败的年轻患者，如果体能状态比较好，也能够找到合适的供体，那么我们通常建议患者进行异基因造血干细胞移植。从我们统计的情况来看，CAR-T细胞治疗失败后，接受异基因造血干细胞移植患者的总有效率为60%，完全缓解（CR）率为50%，1年的总生存（OS）率为70%、无进展生存（PFS）率为40%，因此这是一个疗效非常确切的方式，而且通过这种方式能够达到治愈的目标。
（2）双特异性抗体（简称双抗），目前国内也有双抗药物，Glofitamab既往的统计数据也显示，针对CAR-T细胞治疗失败的这部分患者，它的总有效率为67%，CR率为40%左右，这也是一个不错的方式。但它对患者的经济基础要求比较高，而且到目前为止数据量还不是很大，因此期待未来有更多的一些数据。
（3）抗体偶联药物（ADC），包括Pola以及Pola联合化疗，还有同为ADC的CD30单抗——本妥昔单抗，有文献报道针对这部分患者是有效的。其他的方法还包括全人源化CD19单抗，Tafa就是这一类的药物，有数据表明针对这部分患者它能够起到一定的疗效。此外，还有PD-1单抗、来那度胺以及小分子靶向药物，例如维奈托克、塞利尼索都有尝试，但所有的这些数据量都不是很多，未来也希望有更多的数据能够为临床提供参考。最后，各个中心也需要根据自身的特点，选择适合自己中心的方案。以我们中心为例，因异基因造血干细胞移植做得相对多一点，所以可能考虑异基因造血干细胞移植的情况会多一些。
获益远大风险，CAR-T继发肿瘤还需明确
《肿瘤瞭望-血液时讯》：今年年初，FDA要求所有已上市CAR-T产品添加继发T细胞淋巴瘤的黑框警告，请问您如何看待CAR-T治疗后继发T细胞淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险？
黄海雯教授：2023年11月，美国FDA宣布CAR-T细胞治疗后有几例继发T细胞恶性肿瘤的报告，之后他们对此进行了调查。目前审查还在进行当中，还不清楚继发的T细胞恶性肿瘤是否是由CAR-T细胞疗法所引起的。在美国，宾夕法尼亚大学是最早开始采用CAR-T细胞治疗白血病、淋巴瘤的机构。该中心将在宾夕法尼亚大学接受过CAR-T细胞治疗的449例患者的数据进行分析，结果也于今年发表于Nature Medicine。在这449例患者中，有16例患者在接受CAR-T细胞治疗后，被诊断出有第二肿瘤，而且这些第二肿瘤大多数（12/16）为实体肿瘤，主要包括皮肤癌、前列腺癌和肺癌。其中１例患者在接受CAR-T细胞治疗后，继发了肺部肿瘤，同时在肺部肿瘤手术切除的淋巴结中发现了偶发的T细胞淋巴瘤，但进一步的分子分析表明，该T细胞淋巴瘤不携带CAR转基因，也就意味着它不是CAR阳性的淋巴瘤，与CAR-T细胞疗法没有明确的关系。
实际上，任何一种癌症的治疗方法都要经过长期的随访以及系统的报告，从而了解新治疗方法的风险和获益。从目前的情况来看，仅根据这些数据，还不能说明CAR-T细胞治疗就会导致第二肿瘤或者导致T细胞的肿瘤。而从CAR-T细胞治疗所带来的获益来看，50%以上的弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤患者能够从中获得长期生存，因此CAR-T细胞治疗的获益远大于其带来的不良反应，尤其是在还不清楚第二肿瘤是否与CAR-T细胞治疗有关的情况下，贸然认为CAR-T细胞治疗就一定会导致第二肿瘤的发生为时尚早。
专家简介
黄海雯 教授
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医学博士，主任医师，教授，博士生导师，淋巴瘤病区负责人
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苏州大学附属第一医院
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中华医学会血液学分会 淋巴细胞疾病学组委员
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中华医学会肿瘤学分会 淋巴血液学组 委员
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国家癌症中心 淋巴瘤质控专家委员会 委员
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教育部博、硕士学位论文评审专家
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中国医药教育协会 淋巴瘤专业委员会 副主任委员
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中国抗癌协会中西整合淋巴瘤委员会 常务委员
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江苏省医学会血液学分会淋巴瘤学组，副组长
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江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会、常委
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2005 - 2006 香港大学医学院，研究助理
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2006 - 2007法国蒙贝利埃大学医院，住院医师、获法国血液学专科医师资格
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2009 -2010 法国蒙贝利埃大学医院，高级访问学者
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2013.8-2013.10美国加州大学洛杉矶分校，访问学者
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2023年人民好医生（淋巴瘤领域）杰出贡献奖，江苏省“六大高峰人才”
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主持、参与多项国家、省自然基金项目，发表SCI论文20余篇，是《中华血液学杂志》、《Annal of Hematology》、《Hematology Oncology》杂志审稿专家