编者按：祥龙摆尾留佳绩，金蛇昂首启新篇。回首过去一年，慢性淋巴细胞白血病（CLL）与小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）治疗领域成果丰硕。以BTK抑制剂为代表的靶向药物，不仅显著提升了患者的生存获益，还推动了CLL/SLL治疗逐渐由传统的“免疫化疗”进入“无化疗（chemo-free）”治疗模式。值此新年之际，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）淋巴瘤中心李建勇教授，回顾2024年CLL/SLL领域的重要研究进展，探讨BTK抑制剂在临床实践中的应用价值及未来发展方向。
靶向领航，伊布替尼夯实CLL/SLL治疗根基
伊布替尼作为第一代BTK抑制剂，开启了CLL治疗的“靶向时代”。2024年EHA年会上，北京大学人民医院杨申淼教授团队报告的一项真实世界研究结果显示，伊布替尼在未经治疗（TN）和难治复发（RR）CLL患者中均展现出显著的长期生存获益和良好的耐受性。这一结果进一步巩固了伊布替尼在CLL治疗中的地位。
《Blood》杂志发表的E1912试验意义重大，是首个比较伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）方案与氟达拉滨联合环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）方案一线治疗CLL的研究。结果显示，历经长达5.8年的中位随访期后，IR方案的无进展生存期（PFS）显著优于FCR，凸显了IR方案在一线治疗中的优势。
另外，对于中危CLL/SLL患者，即IGHV未突变、del（11q）或无TP53变异的复杂核型的Fit CLL/SLL患者，2024年ASH年会公布的Eradic研究的最终结果表明，标准FCR治疗与微小残留病（MRD）指导的伊布替尼联合BCL-2抑制剂维奈克拉（IV）在Fit CLL/SLL患者中展现出显著治疗潜力，特别是在提高外周血MRD阴性率和PFS率方面优势明显。
基于伊布替尼在多个临床试验和真实世界研究中均展现出了稳定的长期疗效与安全性，美国NCCN指南和中国CSCO指南等权威指南，均将BTKi作为CLL的优先推荐治疗方案之一。
效能突破，泽布替尼筑牢CLL/SLL治疗防线
新一代BTK抑制剂泽布替尼在分子结构上进行了优化，具有更高的选择性和更低的脱靶效应，在提高疗效的同时显著减少了不良反应的发生，为CLL/SLL患者带来了新的治疗希望。北京大学人民医院杨申淼教授和南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）朱华渊教授在2024年ASH年会上发表了一项回顾性观察研究，评估了泽布替尼单药治疗中国CLL/SLL患者的真实世界疗效。该研究由南京医科大学第一附属医院、北京大学人民医院等14个中国中心联合开展，证实了泽布替尼对CLL/SLL患者的治疗价值。
上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授团队发表在《美国血液学杂志》（American Journal of Hematology）上的一项真实世界研究，纳入了138例接受泽布替尼治疗超过3个月的CLL患者，其中90例为初治患者，48例为复发难治患者，给予泽布替尼治疗，中位随访36.8个月，旨在评估初治患者和复发难治患者的生存获益，28例患者采用80 mg每日两次的剂量减量治疗，研究比较了BTK抑制剂减量治疗和足量治疗（160 mg每日两次）的临床疗效。研究结果显示，初治患者的3年PFS率显著高于复发难治患者（84.3% vs 64.8%，P=0.004），相较于足量治疗，BTK抑制剂减量治疗的3年PFS率（82% vs 57%，P=0.005）和3年OS率（92% vs 78%，P=0.031）显著降低。这表明早期服用泽布替尼疗效更好，BTK抑制剂减量治疗会导致疗效显著降低。
在泽布替尼的联合治疗探索上，2024 ASH年会公布的一项Ⅰ/Ⅰb期研究结果表明，BCL-2抑制剂sonrotoclax联合泽布替尼在一线治疗CLL/SLL患者中展现出良好的疗效和安全性，为CLL治疗提供了新的联合治疗思路。
此外，既往已于Lancet Oncol见刊的SEQUOIA研究显示，与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案）相比，接受泽布替尼治疗的CLL/SLL患者在PFS方面表现出显著的优势。近期，JCO更新了该研究的中位随访5年结果，比较了泽布替尼与BR方案治疗初治CLL/SLL患者的疗效和安全性，具体为，泽布替尼组和BR组患者的54个月预估PFS率分别为83.2%和45.2%，60个月PFS率分别为78.7%和40.6%；完全缓解率（CR）/血液学恢复不完全的CR率（CR/CRi）分别为20.7%和23.5%，总缓解率（ORR）分别为97.5%和88.7%；54个月预估OS率分别为91.3%和87.8%，60个月预估OS率分别为89.4%和86.8%，PFS显著延长，缓解率高且持久，在OS方面表现出良好的长期生存趋势。在安全性方面，泽布替尼组不仅在控制疾病进展方面表现出显著优势，且具有良好的长期安全性和耐受性。总之，SEQUOIA研究再度证实了泽布替尼是初治CLL/SLL患者的有利治疗选择，可作为CLL/SLL患者的首选一线治疗，为泽布替尼在临床实践中的广泛应用提供了更为有力的循证依据。
除了伊布替尼和泽布替尼单药及联合治疗的进展，2024年ASH官方发布的Best of ASH中的AMPLIFY研究，探索了固定周期阿可替尼加维奈克拉±奥妥珠单抗与化学免疫疗法一线治疗CLL的疗效和安全性，证实了阿可替尼联合维奈克拉（AV）的chemo-free方案与FCR或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）在PFS方面具有显著优势，而阿可替尼联合维奈托克和奥妥珠单抗（AVO）与FCR/BR相比也观察到了类似的结果，达到了深度且持久的缓解，并且安全性可控。这为CLL患者提供了更加多元化的治疗选择，chemo-free方案在临床上越来越受到重视。
结 语
2024年，CLL/SLL治疗领域取得了多项重要进展。以伊布替尼和泽布替尼为代表的BTK抑制剂，不仅改变了传统的治疗模式，还为患者带来了更长的生存获益和更高的生活质量。从“免疫化疗时代”到“靶向治疗时代”，CLL/SLL的治疗模式正在经历前所未有的变革。BTK抑制剂的广泛应用，不仅推动了“无化疗（chemo-free）”理念的实践，还为患者提供了更高效、更安全的治疗选择。未来，随着更多联合治疗方案的探索和优化，CLL/SLL的治疗将更加精准化和个体化。展望未来，我们期待更多创新药物的涌现，为CLL/SLL患者带来更光明的治疗前景。